PPI 是一種 H＋/K＋-ATP 酶抑制劑，它可抑制中樞或外周介導的胃酸分泌，無論對基礎胃酸分泌還是各種形式的應激性胃酸分泌，都可產生有效的抑制作用。其抑酸完全、作用強、抑酸時間長，抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統抑酸藥，在臨床上廣泛用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等。
隨著 PPI 的廣泛應用，無明確用藥指徵、重複使用、聯合用藥不當等不合理用藥的情況也日益增多。因此在臨床上怎樣做到正確地選擇合適的藥物，就成為了臨床醫師及臨床藥師首先要面對的問題之一。
這篇文章就以促進 PPI 的臨床合理使用為目的，剖析 PPI 的特點。
01 PPI分代
第一代：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑；
第二代：雷貝拉唑、埃索美拉唑。
02 PPI如何發揮抑酸作用？
血液中的PPI進入胃壁細胞，聚集在強酸性的分泌小管中，生成活性的次磺醯胺化合物，抑制胃酸分泌，形成二硫鍵使質子泵失活，與質子泵的半胱氨酸殘基上的共價結合。
注
1. 次磺醯胺是真正與質子泵結合發揮抑酸作用的物質！
PPI 在分泌小管生成的次磺醯胺為帶正電的陽離子，因其極性大，難以穿過細胞膜進入胞漿，只能濃集到分泌小管。因此，所有的 PPI 只能在分泌小管（pH=1）對暴露在分泌小管管腔面的活性泵起作用，對胞漿內（pH=7）的靜止泵無作用。
2. PPI 的作用靶點：
器官水平：胃
細胞水平：壁細胞
亞細胞水平：分泌小管
分子水平：活性質子泵 (H＋/K＋-ATP酶）
分子基團：半胱氨酸殘基 (cys813，cys822)
03 不同PPI的抑酸強度、起效時間及抑酸持續時間比較
不同酸相關疾病對胃內pH及pH持續時間要求不同，不同酸相關疾病使用PPI製劑療效的決定因素為pH值及抑酸持續時間，而非瞬間抑酸強度。
1、抑酸強度：
埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮託拉唑＞蘭索拉唑和奧美拉唑
2、起效時間：
雷貝拉唑與酶結合位點最多，因此雷貝拉唑為起效時間最快的PPI，可在5分鐘內起到最大抑酸效果，蘭索拉唑次之，奧美拉唑與泮託拉唑再次之。
3、抑酸持續時間：
抗幽門螺桿菌（HP）治療患者，比較艾司奧美拉唑20mg，奧美拉唑20mg，蘭索拉唑30mg和雷貝拉唑10mg 一天兩次給藥（8：00，19：30）的抑酸效果與不同CYP2C19基因型的相關性。監測實驗前和試驗後（服藥後第7天）胃內pH值及pH >4的持續時間百分比。
實驗結果發現：
① 四種PPI製劑2次/日給藥均能使胃內pH>4，艾司奧美拉唑在pH>4的持續時間顯著高於雷貝拉唑。
② 在CYP2C19的快代謝型患者中，艾司奧美拉唑（20mg，2次/日）在使胃內pH值升高程度和pH >4 的持續時間均顯著高於其他三個PPI製劑。
4、對CYP2C19酶的親和力：
蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮託拉唑。
04 PPI適應證
消化性潰瘍；
急性胃黏膜病變；
慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛；
胃食管反流病；
功能性消化不良；
卓-艾症候群；
非靜脈曲張性上消化道出血；
NSAIDs或糖皮質激素相關的胃十二指腸黏膜損傷；
醫源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；
與抗菌藥物聯用根除HP。
05 不同疾病給藥頻率差異
不同酸相關疾病對胃內pH及pH持續時間要求不同：
酸相關性消化不良——pH>3，12h以上/天；
胃、十二指腸潰瘍——pH>3，18h以上/天；
反流性食管炎——pH>4，18h以上/天；
根除幽門螺桿菌——pH>5，18h以上/天；
上消化道出血——pH>6，20h以上/天。
我們看看《湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則（2016）》怎麼說？
★具有酸相關性消化不良適應證的PPI製劑——1/日
有胃黏膜糜爛和（或）以反酸、上腹痛等症狀為主的慢性胃炎，可根據病情和症狀嚴重程度選用抗酸劑、H2-RA或PPI。胃酸和胃蛋白酶在胃黏膜糜爛（尤其是平坦糜爛）、反酸和上腹痛等症狀的發生中起著重要作用，抗酸或抑酸治療對癒合糜爛和消除上述症狀有效。抗酸劑作用短暫，而 PPI 抑酸作用強而持久，可根據患者病情或症狀嚴重程度選用。
★胃、十二指腸潰瘍對 PPI 給藥頻率的推薦
胃潰瘍服藥療程為6-8周，十二指腸潰瘍為4-6周， 通常胃鏡下潰瘍癒合率均在90%以上。對於存在高危因素及巨大潰瘍的患者建議適當延長療程。
★胃食管反流病對PPI給藥頻率的推薦
單劑量 PPI 治療無效可改用雙倍劑量（2/日，早晚餐前），一種 PPI 無效可嘗試用另一種 PPI；
對於合併食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎患者，PPI 劑量通常需要加倍（2/日）。
症狀好轉後，由標準治療劑量轉為維持劑量，用至症狀消失後停藥。
治療至症狀消失後，停用 PPI 製劑，直至再次出現症狀後，再使用 PPI 治療。
★根除幽門螺桿菌對PPI給藥頻率的推薦
★上消化道出血對 PPI 給藥頻率的推薦
1. 具有治療上消化道出血適應證的PPI製劑——2/日
歐洲消化內鏡協會（ESGE）建議可考慮對已行內鏡下止血和黏附血凝塊未行內鏡下止血治療的患者間歇靜脈 PPI 治療（至少每日兩次）至內鏡檢查或治療後72h。如果患者病情允許且能夠耐受口服藥物，高劑量的口服 PPI 也是一個選擇。（弱推薦，中等證據級別）
2. 艾司奧美拉唑針劑是中國目前唯一獲批大劑量治療消化性潰瘍出血的 PPI
ESGE推薦對已行內鏡下止血和黏附血凝塊未行內鏡下止血治療的患者給予大劑量 PPI 治療，靜脈注射80mg後連續靜脈靜注（8mg/h）至內鏡檢查或治療後72h。（強烈推薦，高證據級別）
附：
① PPI 空腹可提高生物利用度，使藥物快速達峰濃度（食物延緩藥物吸收）。
② 飯前15-30min 服用PPI 抑酸效果最佳。進食前靜脈輸注PPI，抑酸效果最佳（無吸收過程）。
③ H2R拮抗劑阻斷組胺與H2R結合，使環磷酸腺苷（CAMP）增加，從而使抑制質子泵活化，降低 PPI 製劑的抑酸作用（PPI在酸的作用下，生成的次磺醯胺只與活化的質子泵結合，發揮抑酸作用），故儘量避免 PPI 與 H2R 阻斷劑聯合使用。除非有夜間酸突破現象時，晚餐前半小時使用 PPI 製劑，睡前服用H2R阻斷。
06 PPI常見不良反應
1、骨折
PPI 的長期使用會抑制機體對鈣的吸收，從而幹擾骨代謝，導致骨質疏鬆或骨折，對老年患者尤其明顯。這可能與 PPI 改變胃內酸環境及抑制破骨細胞活性有關。有多項研究提示，長期應用 PPI或者增加 PPI 劑量可增加骨折風險。
2、感染
有研究表明，長期使用 PPI 是腹膜炎、肺炎以及艱難梭菌感染的危險因素。由於 PPI 的藥理作用抑制了呼吸道的非特異性免疫力，增加了呼吸道感染的機率。長期服用 PPI 還可對腸道菌群造成影響，可致腸道雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬數量明顯下降，使腸道生物屏障受損，增加了腸源性感染風險。艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）是由於濫用抗生素導致艱難梭菌出現耐藥性，而最近的研究顯示，PPI 的濫用會提升 CDAD 的發病風險。
3、低鎂血症、缺鐵性貧血和維生素B12 缺乏
除了對鈣吸收的影響外，還會對各種維生素、微量元素等的吸收造成影響。有研究顯示，PPI 劑量無論高低，均可引起低鎂血症。在 FDA 審查的病例中，約 25% 使用 PPI 的患者單純通過補鎂並不能改善低鎂血症。
4、胃底腺息肉
有研究顯示，應用 PPI 達1年以上的患者，胃底腺息肉發生風險是不用 PPI 患者的4倍，停用可退化、消失。
5、骨骼肌與心肌不良反應
有研究顯示，PPI 與多發性肌炎等多種肌病有明確的因果關係。此外，有研究顯示，泮託拉唑可抑制心肌細胞內鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。
6、與氯吡格雷聯用導致心血管事件風險
2010年 FDA 最先警示避免氯吡格雷聯用奧美拉唑，可選用泮託拉唑替代治療。沒有循證醫學證據表明除奧美拉唑的其他 PPIs 聯用氯吡格雷會產生相互作用。2012年歐洲心臟病學會（ESC）急性 ST 段抬高型心肌梗死指南推薦對有消化道出血風險的冠心病患者，可考慮聯用 PPI，但是除外奧美拉唑。
07 特殊人群使用
1、腎功能不全：無需調整劑量。嚴重腎功能不全，需監測腎功能；
2、肝功能不全：輕中度肝功能不全無需調整劑量，重度肝功能不全需調整劑量，如奧美拉唑及埃索美拉唑每日用量應＜20 mg；
3、老年人：腎功能不全和輕中度肝功能不全的老年人藥代動力學與年輕人相似，不需調整劑量；嚴重肝功能不全的老年人，PPI 應相應減量；
4、兒童：奧美拉唑與蘭索拉唑可應用於兒童，而其他類的 PPI 尚無有關研究報導；
5、妊娠期及哺乳期婦女：根據藥品說明書，各類妊娠藥物的安全等級分別為奧美拉唑（C級）、蘭索拉唑（B級）、泮託拉唑（B級）、雷貝拉唑（禁用）及埃索美拉唑（B級），應根據孕婦具體情況謹慎用藥；因所有種類的 PPI 均可分泌入乳汁，哺乳期婦女應慎用。
08 PPI 臨床合理使用之「六合適」
最合適的種類；
最合適的疾病；
最合適的時間；
最合適的方案；
最合適的劑量；
最合適的療程。
陳恆等的《質子泵抑制劑點評模式及制度的建立與效果分析》中將質子泵抑制劑處方評分標準中的 11 個評價項目分成 39 條細則，並製成病歷點評表格，其處方醫囑評分標準見表4，供臨床醫師及藥師學習。
參考文獻：
[1]湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則（2016）.
[2]中國慢性胃炎共識意見精簡版（2017年，上海）.
[3]第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告（2017）.
[4]非靜脈曲張性上消化道出血的診斷和管理：2015年歐洲胃腸道內鏡協會指南介紹.
[5]質子泵抑制劑點評模式及制度的建立與效果分析，陳恆等.
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