公元1369年，解縉出生在江西吉安一個書香門第。他很聰明，7歲便能詩善文，因此被稱為「神童」。傳說，他還在襁褓中時母親就在地上寫字，教他認字，5歲時父親就教他詩文。每一個天才的背後，都有一對非常了不起的父母。在父母的教導下，解縉12歲便讀完了四書五經，知曉它們的義理。他16歲參加鄉試，名列第一。
1388年，解縉與哥哥、妹夫一同中進士。一家能同時出3位進士，是非常罕見的，一時間解家出名了。不久，解縉升任翰林學士。雖然朱元璋沒什麼文化，但是很喜歡有才學的人，所以非常器重他，經常把他帶在身邊。當時，解縉和徐渭、楊慎一起被稱為「明朝三大才子」。有才的人，通常喜歡直言，解縉也不例外，最終還害死了自己。
朱元璋到底有多喜歡解縉呢？一天，他在大庖西室對解縉說：「我和你從道義上是君臣關係，但從恩情上卻是如同親父子，你應該對我知無不言。」解縉何等聰明，第二天就呈上萬言書，提出簡明律法等建議，他的提議令朱元璋非常滿意。不過，他這性格也得罪了不少人。解縉剛入朝為官時，就敢指責兵部僚屬玩忽職守，此舉引起了兵部尚書的極大不滿，於是上疏誣告他。朱元璋也責備他不該這樣做，並貶官。類似這樣的事情還有不少，1391年，朱元璋召見解縉的父親，直言不諱地指出了解縉所存在的弊端，認為他還缺乏涵養，必須先修身養性，不然會成為其他大臣攻擊的對象。為了保護解縉，朱元璋讓他先跟著父親回去閉門思過。皇命不可違，他只好跟著父親為老家。期間他也沒閒著，校改《元始》，刪定《禮記》，補寫《宋書》都是在這一時期完成的。
朱元璋去世後，解縉到京城弔喪。此時，先前與他結怨的大臣袁泰趁機在朱允炆麵前說他的壞話，導致他再次被貶謫。直到1402年，董倫深得朱允炆信任，在皇帝面前替解縉說了不少好話，他才得以回到京城任職，擔任內閣首輔。
靖難之役結束後，燕王朱棣成了明朝新一屆帝王，解縉深受器重，曾奉命主編《永樂大典》，多次受賞。他官場最得意的時候，是在1404年升任為翰林學士兼任右春坊大學士。只要內閣提出的建議，朱棣都虛心採納。另外在立太子時，朱棣是想立二兒子朱高煦為繼承人。但解縉阻止了他，說自古以來都是立長子為太子，天下歸附，如果立次子為太子，必定會引起爭端，先例一開很難收場，難有安靜的日子。最終，朱棣還是立了大兒子為太子，可見解縉有多受寵。
因為立太子一事，讓朱高煦非常憎恨解縉。恰逢他奉命率軍討伐安南，解縉想勸阻朱棣收回成命，卻沒有成功。此後，朱高煦更受皇帝的寵愛，禮秩超過了嫡親規定，而太子表現令皇帝不滿意。解縉上疏勸阻皇帝說：「啟爭也，不可！」他的話令朱棣大怒，說他是在離間骨肉，漸漸不再重用他了。之後，朱高煦多次嫁禍解縉，以此離間他和皇帝之間的感情。1410年，朱棣因北徵離開了京城，前來匯報政事的解縉見不到皇上，只好覲謁太子後就離開了。朱高煦以此為藉口，在皇帝面前誣陷解縉說「解縉趁著父皇您外出，私下見太子，此舉無人臣禮！」朱棣很生氣，下令逮捕了解縉。
1415年正月，錦衣衛都指揮僉事紀綱向朱棣匯報犯人的名單，皇上看到解縉的名字後問：「解縉還在啊？」錦衣衛都是人精，明白了皇上的意思。回去後，他就把解縉灌醉，然後將其拖到雪地裡埋起來。就這樣，48歲的解縉被活活凍死。他死後，家被抄，妻兒被流放到非常寒冷的遼東。