異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）是治療許多血液惡性疾病的有效方法，約50%接受allo-HSCT的患者會出現移植物抗宿主病（GVHD），是除原發疾病外導致HSCT患者死亡的最大原因。7月16日「移路有你」血液移植系列課程第九期由河南省腫瘤醫院宋永平教擔任主席，通過與中南大學湘雅三醫院李昕教授、河南省腫瘤醫院符粵文教授進行全國網絡直播，就造血幹細胞移植後肺部併發症、激素抵抗型aGVHD治療經驗進行交流，與大家分享最新的相關進展。
符粵文教授：allo-HSCT肺部併發症—閉塞性細支氣管炎（BO/BOS）
Allo-HSCT移植後發生BO危險因素
BO一般發生在移植後3個月，發生BO 主要危險因素包括：(1)與GVHD相關，尤其是慢性GVHD（cGVHD）；(2)患者或供者年齡較大，供者為女性；(3)患者移植前疾病處於進展期；(4)患者有間質性肺炎史或移植前FEV1／FVC下降；(5)血清免疫球蛋白水平偏低；(6)移植後使用甲氨喋呤對黏膜上皮的直接損傷；(7)移植反覆呼吸道病毒感染；(8)清髓性allo-HSCT，可能高劑量預處理造成的組織損傷。
2014年美國NIH修訂BOS診斷標準
(1)肺活檢病理診斷：小氣道纖維沉積或小氣道滿足BOS診斷標準；(2)無肺活檢病理時臨床診斷標準：FEV／肺活量
移植後BO概述
移植後BO常伴發潛在的cGVHD。早期症狀包括如乾咳、呼吸困難、喘鳴，無發熱(除合併感染)，約20%患者無明顯症狀。進展階段症狀主要有漸進的呼吸困難，體力活動明顯受限。除了肺部體徵外，患者有cGVHD表現，如皮膚乾燥，眼乾、口乾等。有少數患者起病急驟，在幾個月內病情惡化 致呼吸衰竭死亡。臨床上將這類臨床表現、影像學、肺功能檢查基本符合BO的疾病統一命名為閉塞性細支氣管炎症候群（BOS）。
肺功能檢查是診斷、監測BO病情發展和療效的主要指標之一。CT掃描提示有空氣瀦留、支氣管擴張、支氣管壁增厚、氣道的不規則和擴張，以及馬賽克徵。HRCT表現：直接徵象-管擴張、管壁增厚、官腔阻塞；間接徵象-馬賽克徵。肺活檢是BO診斷的金標準，但在臨床開展有一定局限。
BO治療可採用FAM三聯（氟替卡松+阿奇黴素+孟魯司特鈉）聯合全身性激素。積極治療僅有8%-20%肺功能可得到改善，多數出現不可逆AFO（FEVl／FVC
李昕教授：激素抵抗型aGVHD的治療選擇
激素抵抗型aGVHD（SR-aGVHD）概述
接受alloSCT患者約50%出現GVHD，HLA匹配同胞移植後死亡17%由GVHD引起，無血緣相關供體移植後死亡原因中GVHD約佔20%。急性GVHD發病機制複雜：移植前預處理階段損傷組織使炎性因子釋放，激活受體APC，活化供體T細胞，使其增值並分化成不同亞群，最終遷移到靶組織引發破壞（遷移至腸道引發腹瀉，至肝臟引起膽紅素增高）。
SR-aGVHD治療策略
SR-aGVHD尚無統一定義，其發生率及死亡率均較高，需引起重視。如果SR-aGVHD控制不佳，病死率可達70%-80%。SR-aGVHD早期治療相較延遲期治療效果更佳，已有實驗【1】驗證1-2 mg/kg MP是針對II-III度aGVHD的治療，但激素治療後僅55%患者可得到有效控制【2】。對於SR-aGVHD診斷時間節點眾說紛紜，EBMT-ELN工作組【3】指南提出：如果aGVHD進展明顯，可在第5天診斷SR-aGVHD；BCSH+BSBMT指南【4】：若5天後無改善或72小時內進展，診斷為SR-aGVHD；黃曉君等發布的一篇綜述指出，若超過3天，任何器官表現還在加重或皮膚aGvHD5天還無改善，即可判斷為SR-aGvHD；IBMTR一項研究證實，大多數中心認為aGVHD在類固醇激素治療5天後仍無反應為激素抵抗。對於上述SR-aGVHD，儘早識別並啟動二線治療是關鍵。
治療策略本著多信號通路聯合的原則：供體異基因活化的T/NK細胞、APC、細胞因子及其受體、宿主的組織修復；細胞外介質和受體、細胞內信號轉導、轉錄/翻譯的調節等。CD25單抗和蘆可替尼是較好的二線選擇。
SR-aGVHD治療藥物選擇
1、噴司他丁（腺苷脫氨酶抑制劑）
一項臨床I期噴司他丁劑量升級的治療難治性急性GVHD研究中，入組23例經活檢證實的II-IV度難治性急性GVHD（甲強龍≥2 mg/kg·d治療48h後疾病仍進展或同樣劑量甲強龍治療4天後無改善）患者。起始靜脈注射劑量為1 mg/m2·d。治療28天後評估噴司他丁治療療效和耐受性，64%難治性急性GVHD患者達到完全緩解。
2、蘆可替尼
蘆可替尼治療GVHD顯著減少腫瘤浸潤。REACH 1試驗中，73.2%患者在治療期間任意時間中表現出緩解（CR，56.3%），所有患者中位總生存期232.0天。REACH2中加入了對照組，蘆可替尼組28天後總體反應率62.3%（對照組39.4%）。
3、託珠單抗
一項託珠單抗藥物研究，入組8例SR-GVHD（6例aGVHD、2例cGVHD），3-4周/次託珠單抗治療，評估其治療激素耐受難治性GVHD療效，67%患者得到緩解。
4、ATG
李教授集合臨床經驗指出ATG在預防cGVHD中效果顯著。一項回顧研究顯示，入組58例接受ATG治療SR-aGvHD，患者初始接受2 mg/kg·d甲強龍治療後出現激素抵抗，之後接受ATG治療，中位治療時間9天，最小回訪1年或直至患者死亡，評估ATG治療SR-aGVHD療效。值得注意的是，其在治療皮膚GVHD中79%患者得到改善。
5、MSC
一項前瞻性、開放標籤、非隨機性、多中心研究，入組47例難治性aGVHD，28例接受MSC治療，19例未接受MSC治療，MSCs中位劑量1x106cell/kg，中位給予4次劑量/患者，評估MSC治療難治性aGvHD，其中MSC組患者緩解率75%（對照組42.1%，p=0.023）。一項META分析研究結果顯示：通過MSC治療，6月生存率為63%，生存率不受年齡、MSC培養介質、MSC劑量影響。
6、巴利昔單抗
在納入1999年12月-2001年8月間因SR-aGVHD採用巴利昔單抗治療的17例進行外周血基因造血幹細胞移植患者，患者中位年齡39歲aGVHD達II-IV級，且類固醇激素≥2mg/kg·d抵抗至少3天開始加用巴利昔單抗治療。中位隨訪157天，主要研究終點：療效和安全性。結果顯示巴利昔單抗在SR-aGVHD緩解率高（71%），安全性好。
另一項回顧性研究顯示巴利昔單抗對III-IV級SR-aGVHD總體緩解率高達82%，中位緩解持續時間38天，以皮膚緩解最優。
一項多中心前瞻性研究【5】，納入2009年1月-2015年6月間65例SR-aGVHD造血幹細胞移植患者（III-IV級），在激素初始治療方案無效後加入巴利昔單抗聯合依那西普進行挽救治療，中位給藥次數為9，中位隨訪時間18.5個月，在聯合治療期間，所有患者接受維持在治療水平的CsA及每周減少總劑量20%的潑尼松龍。主要研究終點：與既往回顧性研究比較緩解率及生存情況。兩藥聯合ORR達90.8%。
同時人源化抗CD25單抗治療SR-aGVHD，CR 58%、PR 25%、OS 72.9%、NRM 25.9%。
問答環節
隨後，網友提問「allo-HSCT後排異比較嚴重（肺部感染、皮膚表現），應如何處理？抗排異藥物需要終身服用嘛？」李教授指出，allo-HSCT後抗排異，是淋巴細胞攻擊正常造血幹細胞組織、殘留癌細胞，因此GVHD存在時抗白血病效應也會更好，臨床上講求二者平衡，抗排藥物無需終身服用。
關於網友提出「幹細胞現在如此受關注，可以通過幹細胞輸注進行治療嗎？會有什麼併發症？」宋教授給出了肯定的回答：間充質幹細胞還可以和臍血共移植以減輕GVHD，目前短期沒有發現併發症，有待臨床多中心研究。
參考文獻
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2. MacMillan ML et al.Blood.2010 Jul;115(26):5412-7
3. Ruutu T, et al.Bone Marrow Transplant 2014 Feb;49(2),166-73
4. Dignan FL, et al.Br J Haematol 2012 Jul:158(1):30-45
5. Tan Y et al.ONCOIMMUNOLOGY 2017, VOL. 6, NO. 3, e1277309
MAT-CN-2013716-1.0-07/2020