宗教改革時期的兩大訴求是「唯獨信心」（sola fide）與「唯獨聖經」（sola Scriptura）。如同墨蘭頓（Melanchthon）所指出，這兩點是改教運動的實質與形式原則。
馬丁路德
馬丁路德（Martin Luther，1483-1546）從上述訴求中導出了幾項釋經的原則。依照「唯獨聖經」的信念，路德認為他首先必須強調經文在歷史上的意義才是正解：「唯有歷史上的意義才會帶來真實、健全的教義」。就這方面而言，路德所走的不僅是阿奎納理論的路線，更依循了呂拉的尼可拉（Nicholas of Lyra，1270-1340）及拉菲弗爾（Jacques Leffevred』 Etaples，1455-1536）的實際做法。
堅持「唯獨聖經」並固守經文的歷史意義，也意味著要揚棄傳統主義：「教父的教導只能幫助我們像他們一樣接觸聖經，但接下來我們必須單單持守聖經的教導」。因此他拒絕以四重式的解經法——特別是寓意詮釋——來建立教義。
當我還是修士的時候，對任何經文都以寓意法解釋。但在一次以羅馬書為主題的講道之後，我開始對基督有所認識。因為我在其中發現基督並不是一個寓意，我也學到了基督真正代表什麼。
因為只有少數人能懂的寓意詮釋法已不再是解經主流，於是聖經變得可以透過一般思維來理解，路德也認為它的內容其實是簡明清晰的。書中當然還是有難以索解的部分，但整體而言經文主旨是普通人都能明白的。
路德從「唯獨聖經」所得出的第二個原則是「以經解經」。路德引述奧古斯丁的名言說：「聖經是它自身的設釋者」（Scriptura sui ipsius interpres）。（A.S.Wood）說：
路德……堅稱必須讓聖經本身來教導我們如何釋經。第一個釋經循環必須取自神話語本身的設計。釋經方法論也應該出自聖經本身的範疇。真正的釋經原則都是從經文中發掘出來的。如果破壞了這個迴路，那麼詮釋內容就失去了它的基本動力和權威。
宗教改革的另一個原則是「唯獨信心」，路德由此得到的結論是：第一、唯有先經歷到神的話才能真正理解聖經；第二，整本聖經講的都是基督。
聖經唯有透過屬靈和經驗的層次來領會：「若非神開啟並解釋聖經，就沒有人能了解它；它仍會是一本合起來的書，籠罩在黑暗之中」。
另一方面，神在啟迪人心明白聖經意義之後，經文內容就顯得肯定而明確：「聖靈不是懷疑論者，祂在我們心版上所寫下的，不是疑惑或意見，而是斷言——比感覺和人生更為肯定明確」。
因此就如同路加福音二十四章44至46節或類似經文所顯示的，整本聖經的意義都在於基督。當然，以基督論的角度來讀舊約並不是新事，但路德所強調的是：聖經真正的屬靈意義——基督，是藉由經文的歷史意義所表達的。保羅在引用申命記第三十章12節時，並未直接按其歷史原意來解釋（見羅十6-8），路德對此的看法是：保羅要「讓我們知道，只要能看出經文的內在意義，就會發現整本聖經所談的唯有基督而已，雖然經文會在表面上用影兒和預像（shadows and figures）讓人覺得它在寫別的事」。
這方面路德又仿效了拉菲弗爾的做法。拉菲弗爾堅持要將字面意義分為兩重：字面歷史性意義，和字面預言性意義；路德則將歷史意義分為兩個層面：第一是記敘神過往作為的歷史，第二是指向神未來行動的歷史。
對路德來說，基督之以重要是因為神將祂的義歸於我們身上，因此神的話既然以基督為中心焦點，就代表解經的關鍵正在於神所歸給人的義，這樣的義是單單透過信心賜給信徒的。
有的時候，路德對「唯獨信心」與「唯獨聖經」兩大原則的理解會有所衝突。這種衝突可能有兩種化解之道：一是去調整人的信心以順服聖經，不然就是去批評聖經、讓它的解釋能符合人的信心。
在路德的理論預設中，聖經是神的話，因此它高於一切人類思想：
聖經是神的話。
聖經是由聖靈說出的。
基督徒不能被強迫接受聖經以外的更高權威。除非有新的、並且經過證實的啟示到來，否則被授予神聖權力的唯有聖經而已。
真理的神在聖經中向我們說話，因此我們必須單純接受其內容。
聖經是神的話，不是人的話，它的一點一直都不落空。
你愈是不信任你自己和你的思想，你就愈會成為一個更好的神學家和基督徒。
它《聖經》裡面沒有一個字會無關緊要到只需以人的理性來了解就夠了。
在理論上，路德區分了理性的權威性（magisterial）用途與事奉性（ministerial）用途。「我們必須以神的話和聖經為標準來調整自己的理智」，因此不可用理性來評判聖經是否為真理。但另一方面，我們一定要運用理性來追求對真理的理解。
然而在實際操作上，路德會認為某些經文比其它經文更重要或更清楚易懂，而且路德若讀到不符合他個人神學假設的經文（例如《雅各書》），也會加以批判，將理性置於聖經之上：
我們應該把《雅各書》扔出這個學校（威丁堡大學），因為它沒什麼價值。書中沒有半個字提到基督……我認為是某個猶太人所寫的，他大概聽說過基督徒，但從未遇見過任何一個。
路德認為《以斯帖記》、《雅各書》和《猶大書》都不重要，因為他看不出書中哪裡談到了基督；他也對啟示錄存疑，因為書中存有「猶太式」的意象。更有甚者，他覺得聖經某些部分已經過時。路德將律法與福音之間的界線畫得一清二楚，甚至主張十誡並不適用於基督徒，因為那只是對逃出埃及的猶太人說的。
改教運動之後的路德派及加爾文派神學家都著重路德所提倡的理論原則，並釐清其背後涵義，但並不接受路德在違反自身原則下做出的評論。神學必須以聖經為準，而不是批判聖經來迎合人的神學觀。但是德國的啟蒙運動支持者則拒絕了路德對聖經的理論觀點，而強調路德的實際做法，因為他們認為路德的理論仍保留了中世紀思想的餘風。直到後來，這些人才明白他們其實是讓聖經去迎合自己的神學，這破壞了宗教改革「神學以解經為本」的原則。
真正忠於路德的其實是前者。會將一項理論背後的意義徹底研究清楚的人，才是理論創始者在思想上真正的繼承人。而不是那些拒絕理論本身，卻利用創始者言行不一的漏洞來自創新說的人。
約翰·加爾文
在早期發展路德「唯獨聖經」理論原則的學者當中，最偉大的莫過於約翰•加爾文（1509-1564）。加爾文的看法在很大程度上與路德是一致的，包括「唯獨聖經」的形式原則與「唯獨信心」的實質原則這兩方面。在談到聖經權威時，他寫道：
在我繼續往下說之前，應該先談一談聖經的權威，這不只是為了預備我們敬虔的心，也是為了驅除一切的疑惑。一旦這部經典被肯定為神的話語，就不該有人狂傲到膽敢攻擊神說話的可信度——除非他的理智與人性俱喪。神如今已不再每日從天賜下諭旨，因為祂喜悅讓祂的真理單單在聖經中被尊為聖，並讓人永遠銘記於心（參約五39）。
聖經的權威「大致來自於這一點——神親自在其中說話」，以及「聖經完全清楚呈現了它身為真理的證據，就像黑白物體本身的顏色一般分明」因此「將它臣服於驗證和理性之下是錯誤的」。
加爾文和路德的立場一樣，都認為聖經本身是清楚的，傳道人或教師的職責只是將經文裡簡單明了的教導，以簡單明了的方式呈現即可。加爾文在離世前最後一篇演說中，講了這麼一段話：「雖然我或許談過經文的精微含義，但我若開始鉤隱抉微，就會極力克制這樣的誘惑，並追求簡潔明了的一貫目標」。在他的眼中，理想的解說應該要清晰、明了且精簡。加爾文筆下某些最嚴苛的批評，都是針對當時「學院派」人士的教導風格所發，因為他們在釋經上好以迂迴取巧之語，做似是而非之論。
在「神學建構唯以聖經為本」的立場上，加爾文比路德更為堅定一致。這方面我們可以說他「比路德更路德」。第一、加爾文比路德更少用寓意解經。路德雖然嚴詞批判寓意解經，自己卻仍不時使用此法。但加爾文幾乎就像狄奧多若一樣，絕不輕易判定一段舊約經文直接指向基督（甚至也很少說它是預表），除非有明確的新約經文佐證，或是舊約這部分的前後文顯然是講對彌賽亞降臨的盼望。加爾文甚至對寓意詮釋法在「舉例說明」或「修辭裝飾」等方面的應用都儘量避免。
其次，加爾文堅持唯獨聖經的結果，使他對聖經的批判不像路德那麼自由。他並不拒絕《雅各書》，而是企圖整合雅各與保羅的論述。他對雅各原意的深入探討，讓兩者看似矛盾之處得以消除。加爾文也沒有把焦點放在「因信稱義」這個範圍較窄的項目上，而是以更大的主題——「神的榮耀」作為詮釋觀點，並得以更輕易地將聖經各項教導連在一起。
加爾文和路德一樣，也承認經文中有一些問題，但他若無法解答，就會單純讓問題繼續存在，而不是擅自強解或質疑經文的權威。例如他在對觀福音的注釋裡，就注意到馬太福音第二十七章9節明明引用了撒迦利亞書第十一章13節，卻說它是耶利米的話。加爾文寫道：「耶利米的名字是怎麼跑進來的，我承認我不知道，也不認為這有多重要」。但另一方面，當他能解通一些看似衝突的部分時，他也毫不遲疑。關於馬太福音第二十三章35節「巴拉加的兒子撒迦利亞」到底是誰這個問題，加爾文指出：「基督所指的無疑是歷代志下第二十四章22節，撒迦利亞被人惡意用石頭打死的事件」，也就是說此人是耶何耶大的兒子撒迦利亞。他認為這一位撒迦利亞之所以有「巴拉加的兒子」（字面意義為「神所祝福的兒子」）的名號，只是一種「敬稱」。他從來沒說此處的聖經原文有誤。
加爾文的獨特之處是他發展出聖靈使人確信（conviction）的教義：
聖靈的見證勝過一切理性。正如唯有神才是祂話語的理想見證者，同樣地，聖經如果尚未透過聖靈的內在見證確立在人心中，便無法為人所接受。因此那藉先知之口說話的同一位聖靈，必須進入我們心中，使我們相信先知們的確忠實傳講了神所吩咐的道。
即使聖經可以靠自身的榮美贏得我們尊敬，但還是要等到聖靈在我們心中顯下印證，聖經才會深刻地影響我們。因此，在祂大能的光照下，我們既不是靠自己、也不是靠他人的判斷才相信聖經是從神而來；而是在超乎人類判斷的境界，我們得以完全肯定……聖經是出自神的口，藉由人的事工，所流傳給我們的。
神選民所獲得的恩賜不僅是對聖經真理的確信，也是對其內容的理解：「每當我們為信徒人數稀少感到不安的時候，要記住唯有蒙神恩賜的，才能理解神的奧秘」。可見加爾文也和路德一樣，相信人終究要經歷到神的話，才能在蒙救贖的意義上真正理解它。