阿斯利康(AZN.US)重磅ADC乳腺癌藥物獲得驚豔II期數據,2021年能在...

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阿斯利康(AZN.US)重磅ADC乳腺癌藥物獲得驚豔II期數據，2021年能在中國上市？

2019年12月16日 13:42:51

智通財經網

本文來自 微信公眾號「醫藥魔方」。

近日，阿斯利康(AZN.US)和第一三共在2019年聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)和《新英格蘭醫學雜誌》上同步公布了抗體偶聯藥物DS-8201(trastuzumab decuxtecan)治療乳腺癌的II期結果(DESTINY-Breast01)。

該項單臂試驗在全球入組184例HER2陽性乳腺癌患者。這些患者先前已經幾乎用盡各種藥物，包括恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine，100%)、曲妥珠單抗(trastuzumab，100%)、帕妥珠單抗(pertuzumab，65.8%)、其他抗HER2療法(54.3%)、激素療法(48.9%)以及其他系統療法(99.5%)，但仍然無法控制病情，可以說到了無藥可治的絕境。然而針對這樣的患者，DS-8201卻顯示出了良好的療效：客觀反應率達到60.9%，疾病控制率97.3%，12個月總生存率達到了86%。

這個數據與DS-8201在I期研究中針對111例HER2陽性乳腺癌患者的臨床結果基本一致(分別是59.5%和93.7%)，充分說明了藥物療效可靠且穩定。雖然II期研究的應答持續時間和無進展生存時間相比I期研究有一定幅度減少，但14.8個月和16.4個月對於晚期癌症患者來說還是相當驚豔，更何況是各種治療手段失敗已經到了無藥可治境地的HER2陽性乳腺癌患者。

DS-8201兩項臨床試驗數據

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正是憑藉如此突出的療效，第一三共已經於2019年9月向日本PMDA提交了DS-8201上市申請，並獲得了先驅療法資格認定(Sakigake designation)。2019年10月，阿斯利康也向美國FDA提交了DS-8201的上市申請，並獲得突破性療法資格認定(Breakthrough therapy designation)。從審批進度上看，預計DS-8201在2020年3月和4月就能分別獲得日本和美國藥監機構的批准。

重磅交易，豪氣十足

DS-8201憑藉今年早期的一筆重磅交易已經走到了聚光燈下。2019年3月，阿斯利康和第一三共宣布聯合開發DS-8201，為此將向第一三共支付13.5億美元的預付款，以及高達55.5億美元的裡程金，交易總額共計69億美元。阿斯利康與第一三共製藥在全球範圍內共同開發和商業化DS-8201，第一三共保留日本市場的獨家權利，同時將全權負責製造和供應。

阿斯利康宣布這項69億美元的交易時，DS-8201尚只有I期數據，距離上市還存在很大不確定性，可以說仍有較高開發風險。然而，DS-8201的I期臨床數據實在是太誘人了，而且產品定位和阿斯利康的戰略規劃完全吻合。如此完美的標的怎能錯過?哪怕前路仍然存在很大不確定性，哪怕要付出一大筆真金白銀，也要果斷出手。阿斯利康的勇氣、魄力和專業決策令人佩服。

眾裡尋他，無可挑剔

為什麼阿斯利康認定DS-8201是一個完美的產品?

從產品線來看，阿斯利康已經在乳腺癌領域耕耘了超過40年。從1977年歷史上第一個靶向雌激素受體的乳腺癌內分泌治療藥物Nolvadex(他莫昔芬)開始，阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內分泌治療藥物，分別是1987年的諾雷得(戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類似物)，1995年的瑞寧得(阿那曲唑，一種高選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑)和2002年的芙仕得(氟維司群，一種雌激素受體下調劑)，覆蓋了從早期到晚期、絕經前到絕經後的激素受體陽性乳腺癌患者。踩著恰到好處的節奏，陸續推出上述四個產品，成就了阿斯利康在乳腺癌內分泌治療領域當之無愧的領導者地位。

不過此後很長一段時間裡，阿斯利康在乳腺癌領域鮮有重磅產品推出，遭遇產品斷檔。直到2018年初，奧拉帕利在2018年初被批准用於治療攜帶BRCA基因胚系突變、HER2陰性的轉移性乳腺癌，阿斯利康總算是收穫了乳腺癌領域的一個新品種。

反觀乳腺癌領域的主要競爭廠家，羅氏在HER2陽性乳腺癌領域不斷推陳出新，1998年推出曲妥珠單抗、2012年推出帕妥珠單抗，緊接著2013年推出恩美曲妥珠單抗。這三大HER2產品在2018年為羅氏帶來了超過100億美元銷售額。更要命的是，MacroGenics公司研發的Fc結構域優化後增強免疫系統參與的Margetuximab已經從臨床研究後期即將來到上市申請階段。看著人家，怎能不嫉妒?

從腫瘤機制來看，阿斯利康在腫瘤基因驅動和耐藥性、DNA損傷應答、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯藥物(ADC)展開布局。其中，腫瘤基因驅動和耐藥性機制下有第一代EGFR抑制劑吉非替尼和第三代EGFR奧希替尼;DNA損傷應答機制下有PARP抑制劑奧拉帕利;腫瘤免疫治療機制下有PD-L1抑制劑度伐利尤單抗。然而在ADC方面，卻尚未有產品上市，而研發管線乏力。有此缺憾，怎能不心急?

在眾多可選ADC藥物標的中，為何DS-8201能讓阿斯利康如此著迷?

首先，這是一個ADC產品，契合阿斯利康的管線規劃，並且在開發階段上有望迅速填補阿斯利康在這個領域的空白。

其次，DS-8201首要開發的適應症是乳腺癌。不僅適用於HER2陽性乳腺癌患者，就是對HER2低表達的患者，也同樣表現出不錯的效果。憑藉著在乳腺癌領域的輝煌歷史，和新近批准的奧拉帕利，完全可以重塑阿斯利康在乳腺癌領域的領袖地位。

最重要的是，DS-8201在HER2乳腺癌領域顯示出了優勢，不僅可以讓阿斯利康擁有對抗羅氏三大HER2產品的資本，也有望憑藉出色的臨床數據反超原本在進度上處於領先的Margetuximab，讓阿斯利康在HER2乳腺癌領域取得戰略優勢。

如果再考慮到羅氏三大HER2產品在2018年銷售額超過100億美元，那麼大家可能就不會覺得69億美元太貴了。

獨特結構，成就經典

介紹了這麼多，眾人肯定十分好奇，這樣完美的千金之軀到底是個什麼樣子呢?

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DS-8201設計巧妙，具有7大特點：1)全新高活性毒素;2)最高載藥量;3)良好均一性;4)選擇性酶切連接子;5)連接子與毒素結構穩定;6)毒素半衰期短;7)旁觀者效應。

具體說來，抗體偶聯藥物DS-8201三大部分，除了經過20年臨床實踐的曲妥珠單抗之外，其設計奧妙之處就在於毒素和連接子。

先說說毒素。伊立替康是一種喜樹鹼類似物，因其廣譜抗癌作用和細胞毒機制被用於治療多種實體瘤。伊立替康進入體內後經羧酸酯酶作用轉化為7-乙基-10-羥基喜樹鹼，從而發揮其抗癌作用。DS-8201所採用的毒素是一種全新分子，稱為DXd，其抗癌活性是7-乙基-10-羥基喜樹鹼的10倍。相比恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)中的毒素emtansine是紫杉醇和多柔比星這些傳統化療藥物活性高出幾十到100倍甚至1000倍，DXd毒性較低，避免誤傷正常細胞。此外，毒素還具有良好的透膜性，可以穿透已經被殺死的癌細胞，繼續殺死旁邊圍觀的癌細胞，這就是所謂的旁觀者效應。

對於DS-8201，每個單抗可以裝載8個毒素DXd，這也是傳統半胱氨酸偶聯技術能夠達到的最高載藥量，而恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)的載藥量是3.5個毒素emtansine。之所以能夠做到最高載藥量，離不開特殊的連接子。DS-8201採用連接子的是一種酶切四肽(GGFG)，有固定的氨亞甲基空間，相比傳統對氨基苄基空間，可以降低疏水性，也能保證在體循環內保持穩定。

這樣的ADC藥物設計方式，不僅大幅提高療效，也有助於降低副作用，或許會成為研發人員新的研發思路。

翹首以盼，何時進口

這樣一個好藥，中國老百姓最關心的事情就是什麼時候可以批准進口。

醫藥魔方資料庫顯示，前面提到的I期和II期兩項臨床試驗並沒有在中國開展。目前國內正在進行的是兩項國際多中心III期臨床試驗，都是在2019年啟動。其中一項是針對HER2陽性乳腺癌患者，全球計劃入組500例患者(NCT03529110)，包括中國12家臨床基地的60例(CTR20190378)。另一項針對HER2低表達乳腺癌患者，全球計劃入組540例患者(NCT03734029)，包括中國20家臨床基地的81例(CTR20191730)。鑑於中國龐大的患者人群，在很短時間內完成患者入組並不是一件難事。不過，終點指標分別設計為45個月和3年，等到試驗結束還需要等待漫長的時間。

顯然，患者是等不起的。但是，可以在最早時間申請進口嗎?通常來說，一個新藥上市申請需要基於III期臨床試驗數據。不過，對於療效突出且臨床急需的新藥來說，也可以採用II期臨床試驗數據。比如，目前DS-8201在日本和美國提交上市申請就是採取這種路徑。國外如此，我國也同樣可以這樣操作。如2018年12月批准上市的PD-1抑制劑信迪利單抗，就是採用2期臨床試驗數據。此外，自從2015年開始的藥品審評審批改革以來，國家藥監局對於臨床急需的進口新藥，可以接受使用全球境外臨床試驗數據用於在中國進口註冊的申請。如2017年批准進口的九價HPV疫苗，國家藥監局只用了短短9天就給予有條件批准進口。

綜合來看，國家藥監局對臨床急需的創新藥給與優先審評和有條件批准，這條路徑是可行的且有成功案例。因此，DS-8201完全可以在明年4月日本和美國批准上市後，以境外同樣2期臨床數據在中國申請有條件上市。日本人與中國人同屬黃種人，也有充分的人種差異研究數據。同時，如果國內III期臨床試驗有數據更新，也可以滾動提交。考慮到阿斯利康中國區業務的亮眼表現，以及中國市場在阿斯利康全球版圖中的重要地位，DS-8201最快於2021年上半年在中國上市也不是沒有可能。

（編輯：張金亮）

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