...的三陰乳腺癌治療新希望,FDA加速批准首個ADC藥物Trodelvy上市

2021-01-07 麥語傳聲

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4月22日，Immunomedics公司宣布FDA加速批准其抗體偶聯藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）上市，用於治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌成人患者。

Trodelvy是FDA批准的首個治療三陰乳腺癌的抗體偶聯藥物，也是首個獲批的靶向人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2）的抗體偶聯藥物。

抗體偶聯藥物（ADC）

提及ADC藥物，可能感到陌生。其全稱是「抗體偶聯藥物」。自2000年第一個ADC藥物上市以來，ADC在業界一直不溫不火，直到2019年，FDA先後批准了3個ADC藥物（Polivy、Padcev和Enhertu），2020年1月，國家藥品監督管理局正式批准創新靶向藥物赫賽萊（Kadcyla）以後，才讓沉寂的ADC藥物迎來了它的爆發期。

抗體偶聯藥物就像是生物飛彈，由兩部分核心功能組成：第一是抗體（飛彈體），第二是強化療藥（核彈頭）。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然後精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。

ADC藥物的結構和作用機制示意圖圖片（來源：Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46）

現今，ADC藥物家族又新添了一名「冉冉的新星」！Trodelvy是FDA批准的第一個專門針對復發性或難治性轉移性三陰乳腺癌的抗體偶聯藥物。「最兇險」的乳腺癌，不再束手無策！

Trodelvy單藥治療療效堪稱驚豔

此次批准是基於一項III期驗證性研究ADCENT，旨在驗證II期研究中Trodelvy在治療既往至少接受2種標準化療進展復發的晚期三陰乳腺癌患者中觀察到的安全性和療效。此次研究結果發表於2019年2月的《新英格蘭醫學雜誌》上，ASCENT研究納入了108例既往至少接受過2種標準化療進展復發的晚期三陰乳腺癌患者，以1:1的比例隨機分配到Trodelvy（100mg/kg）組或其他標準化療組（艾日布林/吉西他濱/卡培他濱/長春瑞濱）。ASCENT研究的主要終點是無進展生存期（PFS），研究終點包括總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）等。而此次Trodelvy單藥治療的療效堪稱驚豔。

研究結果顯示，在108例入組患者中，接受Trodelvy治療的患者組客觀緩解率高達33.3%，其中包含2.8%的完全緩解率和30.6%的部分緩解率。遠高於傳統的化療組療效。

疾病控制率高達74.1%，其中37%的患者疾病穩定。到數據截止時，有6例患者臨床療效持續了12個月以上，最長的到了30.7個月。

中位PFS是5.5個月，中位OS為13個月。

對於難治性三陰乳腺癌患者來說，這樣的療效堪稱驚豔。

安全性方面，最常見的不良事件是惡性（67%）、中性粒細胞減少（64%）、腹瀉（62%）、疲勞（55%）和貧血（50%）。

「最兇險」的乳腺癌：三陰乳腺癌

全球大約每10例乳腺癌確診病例中就有2例呈三陰性，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人體表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性。這意味著許多常規療法都不起效，包括內分泌治療和HER2靶向治療。能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數患者很快會產生耐藥性，且預後不佳。5年內復發轉移風險高達20%。如果是晚期三陰性乳腺癌患者，治療手段有限，容易產生耐藥性，而且患者的生存期短，是臨床治療上的一個難題。

由於缺乏治療靶點，以及組織學分級和侵襲性高，三陰乳腺癌被稱為「最兇險的乳腺癌」。尤其是轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者，從轉移性診斷之日起平均生存期只有18個月，甚至更短。

為了突破三陰乳腺癌治療難題，醫學研究者們將目光投向ADC藥物的研發。

鎖定治療新靶點：TROP-2

針對三陰乳腺癌的靶向療法一直是科學家重點研究的領域，他們將目標鎖定在一個名為「人滋養層細胞表面抗原2（TROP-2）」的蛋白質上。TROP-2屬於TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關抗原（GA733-1）、表面標誌物1（M1S1）。

研究發現，與正常組織相比，TROP-2在各種人類上皮癌中表達更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。其中，三陰乳腺癌患者的TROP-2表達率高達90%。TROP-2的過表達在腫瘤生長過程中起著關鍵作用，也導致了腫瘤侵襲性強和預後差。

Trodelvy是一款由靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊立替康（Irinotecan）的活性代謝物SN-38連接構成的抗體偶聯藥物。它能通過與TROP-2蛋白結合，將化療藥物伊立替康的活性代謝物遞送到癌細胞內部。

Trodelvy已在中國獲批臨床

值得一提的是，本月21日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）最新公示，Everest公司提交的Trodelvy在中國獲批一項臨床試驗，適應症為「接受過至少2線既往治療的轉移性三陰乳腺癌」。這意味著隨著Trodelvy獲得FDA加速批准，在不久的將來我國關於Trodelvy的臨床試驗也將會展開。

隨著ADC藥物在中國的可及性增加，這些藥物為腫瘤患者，尤其是晚期惡性腫瘤患者帶來更多新的選擇。

文章聲明：本文旨在傳遞腫瘤醫藥最新訊息，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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編輯整理：Cathy

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