繼DS-8201拿下肺乳胃腸四大癌種後，今日第一三共宣布與阿斯利康達成抗體偶聯藥物DS-1062的全球合作開發協議。DS-1062是由靶向TROP2的抗體偶聯藥物，目前處於I期臨床階段，擬開發用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）和三陰乳腺癌（TNBC）。這是今年ADC方面的第三個靶點ADC型藥物的曝光。ADC型藥物到底是什麼？為什麼能得到全球頂尖腫瘤藥企的頻頻青睞。今天一起領略一下「黑科技」生物飛彈ADC型藥物輝煌的今生與未來！
將靶向特定抗原的抗體，通過連接子（linker）與藥物載荷（payload）連接在一起，被譽為能夠精準靶向腫瘤細胞的「生物飛彈」——抗體藥物偶聯物（ADC）。雖然這一理念早在1913年就被提出，然而直到2000年，FDA才首次批准ADC藥物Gemtuzumab Ozogamicin Mylotarg(Pfizer)才被批准上市，用於CD33陽性急性髓系白血病。後續有多個ADC型藥物在血液腫瘤上接連獲批使用，但對於實體腫瘤，始終杳無音信。
直到T-DM1、DS-8201和IMMU-132三大ADC藥物的出現，將ADC型生物飛彈正式從從血液腫瘤引向實體腫瘤，開啟了實體腫瘤的靶化一體藥物的開拓之旅。而且，目前研究數據顯示，ADC型藥物無愧生物飛彈之稱，在各類癌種、多藥耐藥以及無法成靶的患者中均表現出強勢的療效。非常讓人震撼！
一、靶向HER2的ADC
人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性乳腺癌約佔全部乳腺癌的 20%～25%，此外，HER2在胃腸腫瘤、肺癌等多癌種中都可見表達，抗HER2的ADC在很多實體瘤中都具有很好的臨床療效。
1.T-DM1
T-DM1由曲妥珠單抗、強效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通過硫醚連接體偶聯而成。T-DM1機制獨特，具有靶向、強效以及穩定的特點。
2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫賽萊)上市，用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌患者，成為全球首個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯物。2020年1月，羅氏製藥宣布，國家藥品監督管理總局正式批准創新靶向藥物赫賽用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。也是中國第一個HER2靶向與化療偶聯的ADC產品。
目前T-DM1已成為NCCN指南中HER2陽性乳癌的一線治療選擇之一，也是目前國內公認的二線首選方案。更取代赫賽汀，作為新輔助、輔助等各方位治療的選擇，療效不遜色。但似乎並未表現出特別強勢的療效提升。引發了新的ADC型藥物的不斷提升改裝。
2.DS8201
2019年12月21日，基於DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用於HER2陽性乳腺癌的後線治療。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共聯合宣布，雙方共同開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）DS-8201獲得美國FDA授予的突破性療法（BTD）認定，用於治療HER2突變的鉑類治療中或治療後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
DS-8201是一類ADC型藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過連接體，與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成，既可靶向結合抑制，也可裂解化學抗癌。相比國內上市的ADC型藥物T-DM1（HER2抗體+微管抑制劑），具有高細胞膜穿透性、高攜帶性優勢。
以其強大的藥物構型，DS8201以經典的DESTINY系列研究，那些了肺癌胃腸四大癌種，數據今年ASCO同步公布，非常震撼！
其在乳癌的數據創造了兩個史上之最: 1.後線保底能力最強，在中位治療線數6線的情況下，赫賽汀、T-DM1均耐藥的情況下，DS-8201仍能獲得60%的有效率，後線挽救能力之強令人感慨；2.創造了新的HER2陽性理念：根據JCO發布的1b期研究中，對於HER2低表達（IHC 2+/ FISH陰性或IHC 1+）乳腺癌患者，既往接受過7.5線（中位數）治療方案。ORR依然高達37%，DCR為83.3%。
瞻仰一下目前DS-8201的臨床布局。
3. SHR-A1811
國外競相開發之外，國內藥企也不甘落後。7月22日，恆瑞醫藥發布公告稱其注射用SHR-A1811獲批臨床試驗，用於HER2 表達或突變的晚期實體瘤治療。
注射用 SHR-A1811 可通過與 HER2 表達的腫瘤細胞結合併內吞，在腫瘤細胞 溶酶體內通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡， 擬用於治療 HER2 表達或突變的晚期實體瘤。 期待國內ADC型藥物的現世！
4.RC48
4月26日，榮昌生物官方微信宣布，公司自主研發的ADC新藥RC48（disitamabvedotin，商品名：愛地希）已獲得FDA審批，獲準在美國直接進行Ⅱ期臨床試驗，適應證為HER2陽性局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
榮昌生物自主研發的RC48是我國第一個進入臨床研究的抗體偶聯（ADC）藥物。RC48以腫瘤表面的HER2蛋白為靶點，能精準識別癌細胞並與之結合，穿透細胞膜進入其內部，從而殺死癌細胞。在2019年第55屆美國臨床腫瘤學會年會（ASCO年會）上，榮昌生物發布了RC48中國2期臨床試驗結果，其疾病治療總體控制率達到90%，客觀緩解率高達51%。這一試驗結果填補國內外空白，在全球尿路上皮癌治療領域具有裡程碑意義。ADC藥物是由靶向特異性抗原的單克隆抗體通過連接子與高效細胞毒性小分子化藥偶聯而成。利用抗體與抗原的特異性，細胞毒性小分子可被「精準地聚焦」到靶細胞。從作用機理來看，ADC藥物在循環中處於穩定狀態，藥物結合靶點後，通過「細胞內吞」和「旁效應」殺傷靶細胞。
2020ASCO上，一項多中心臨床研究共入組127例既往接受過2線或2線以上系統化療的HER2過表達（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者，以獨立療效評價委員會（IRC）評估的主要療效指標客觀緩解率（ORR）為23.6%，中位無進展生存期（PFS）為4.1個月，中位總生存期（OS）為7.5個月。 除此之外，RC48還有乳腺癌、膽管癌等多個實體癌治療的臨床試驗也正在迅速推進中。
5.其他：
國內外另有 ARX788、DP303c、A166、RC48、 SYD985、BAT8001 等多款產品處於臨床試驗階段。
二、靶向HER3的ADC——U3-1402
在57%-67%的EGFR突變患者中都發現到了不同水平的HER3（ERBB3）表達。對此，Daiichi Sankyo公司研發了名為U3-1402的新型ADC（抗體偶聯藥物），用全人源化HER3抗體patritumab通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑連接在一起，使抗體上連接更多細胞毒素，從而可能具有更強殺傷腫瘤的效果。
2019年的ACSO大會上，Daiichi Sankyo（第一三共製藥）公布了其靶向HER3的抗體偶聯藥物U3-1402在治療攜帶EGFR基因突變且對TKI療法具有抗性的非小細胞肺癌（NSCLC）中具有良好的抗癌活性和安全性，有望成為難治性NSCLC患者新的治療選擇。
研究納入EGFR突變、EGFR TKI耐藥的局部晚期或轉移性NSCLC患者，在26例可評估療效的患者中，有6例確診為PR，包括其腫瘤帶有EGFR C797S突變的患者。這種藥物在EGFR TKI耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌患者中顯示出31％的應答率。不僅展現出強大的後線效果，也為EGFR TKI耐藥後的治療提供了一個選擇。但目前U3-1402還沒有獲批上市。
在可評估的14例腦轉移患者，ORR為28.6%，DCR為85.7%，1例死亡，5例患者 仍在治療中，其中3例已經治療超過6個月。
三、靶向TROP2的ADC
1.IMMU132
Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在各種人類上皮癌中更是高度表達，這使得TROP2成為一個理想的治療靶點。2020年4月22日，Trop-2 ADC藥物Sacituzumab Govitecan (Trodelvy,IMMU-132)獲得FDA加速批准，用於三線及以上轉移性三陰乳腺癌，成為首個上市的Trop-2靶向藥物。
IMMU-132通過將TROP2靶點單抗與伊立替康活性代謝產物SN-38鉸鏈形成的一種ADC型靶化結合藥物，既能精準靶向結合高表達TROP2的腫瘤細胞，阻止通路活化；又能釋放化療殺傷毒性，一舉雙得。
研發麵世後，在多個癌種同期開展臨床研究，並於2019年正式公布其在三陰乳癌後線臨床研究結果，以33.3%的三線有效率，直接綠燈通行，於2020年4月獲得FDA正式批准。將TROP2靶點引領到臨床實際治療應用中。同步，TROP2的靶點藥物在各癌種數據相繼報導，泛癌種治療趨勢逐漸成型！
（1）三陰乳癌：FDA批准上市基於ASCENT研究，研究納入了既往至少接受過2種標準化療進展復發的晚期三陰乳癌患者，以1:1的比例隨機分配到IMMU-132（10mg/kg）組或其他標準化療組。在 108例入組患者中，接受IMMU-132治療的患者組ORR（客觀緩解率）高達33.3%，遠高於傳統的化療組療效。中位PFS（無進展生存期）是5.5個月，中位OS（總生存期）為13個月。
（2）肺癌：一項單臂多中心的試驗分析了47例經治的NSCLC患者，既往接受過的中位治療線數為3。有7%患者是EGFR突變。有32%患者接受過EGFR靶向治療，33%患者接受過PD1/PDL1免疫治療。結果顯示，67%的患者都出現了腫瘤縮小，ORR為19%，中位DOR（反應持續時間）為6個月。DCR（疾病控制率）為68%。
總人群的中位PFS為5.2個月，中位OS為9.5個月。在18例既往接受過PD1/PDL1單抗的患者中，ORR為14%，DCR為50%，5例疾病控制時間持續了4個月以上。
IMMU-132治療小細胞肺癌的療效在一項Ⅱ期臨床試驗中進行了驗證。研究者共招募了53名晚期轉移性小細胞肺癌（mSCLC）患者，平均接受過2種療法的治療，其中包括含鉑一線治療，但之後都產生了抗性。在50例可用於評估的患者中，60%的患者腫瘤縮小了。7例患者腫瘤緩解，ORR為14%，中位緩解持續時間（DOR）為5.7個月，臨床獲益率為34%，中位PFS為3.7個月，中位OS為7.5個月。
在臨床上，NSCLC與SCLC的治療一直是分庭抗禮，而二者都對IMMU-132顯示出良好的應答和臨床效果，可喜可賀。
（3）尿路上皮癌：在一項單臂，開放標籤的IMMU-132治療經治轉移性尿路上皮癌(UC)試驗的中期分析中，共納入41例一線治療疾病進展的患者。結果顯示: 2 例CR, 12例 PR, 13 例SD, 9例 PD。
ITT人群中ORR為 34% (14/41)，中位DOR為12.6個月。二線治療ORR為50%，DCR高達63%。臨床獲益率 (CR+PR+SD≥6 months)49%。中位 PFS: 7.1 months 。中位OS: 16.1 months。
（4）其他癌種：目前，IMMU132在泛癌種治療中廣泛布局，其在結腸癌的臨床試驗已取得可喜的結果，臨床試驗目前處於劑量爬坡研究階段，更多臨床數據還需進一步挖掘。IMMU132在婦科腫瘤領域的研究還處於臨床前研究，也需要進一步推進。
國內方面，2020年4月，雲頂新耀IMMU-132、科倫藥業Trop-2 ADC藥物SKB264分別獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准臨床。2020年7月20日，多禧生物Trop-2 ADC藥物DAC-002的臨床試驗申請獲得NMPA受理。百奧泰靶向Trop-2 ADC藥物於2018年11月申報臨床，目前處於1期臨床階段……
2.DS-1062
DS-1062是靶向一種TROP2的ADC，由人源化抗TROP2單克隆抗體組成，該抗體通過基於四肽的接頭與新型拓撲異構酶I抑制劑有效載荷連接。
來自2019年世界肺癌會議的一項1期臨床試驗納入了 46個晚期NSCLC患者，都經過包括靶向、免疫在內的多線治療，平均經過 3.5種方案的治療。最新結果顯示，已有12人獲得部分緩解（PR），其中10人已得到確認。在不同劑量組的療效也有差異，結果表明，只要達到一定劑量才有滿意療效。DS-1062的 I期臨床研究結果顯示4mg/kg及以上劑量DS-1062對於多線治療後的耐藥的非小細胞肺癌有不錯的療效，至少40%的患者腫瘤縮小30%甚至更多，而且有將近80%的患者腫瘤控制良好。此外專家目前認為，最大耐受劑量和推薦的擴展劑量為8.0 mg / kg，這個劑量相對於其它劑量療效最佳。不同的顏色的圖分別代表不同的劑量，由瀑布圖可見大部分患者的腫瘤都受到控制。
此次阿斯利康和一三共共同合力推進DS-1062的全球開發，會加快1062的臨床推進，未來可期，肺乳眾癌通吃的新靶點即將誕生！
四、靶向Nectin-4的ADC——EV
Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在內的多種實體腫瘤中高度表達。目前全球針對該靶點的在研新藥非常少，並且也僅有Enfortumab vedotin開發到了後期階段。
2019年12月19日，FDA批准Enfortumab Vedotin(EV,商品名Padcev)上市，用於接受過PD-1/L1抑制劑和鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。
Enfortumab vedotin是採用Seattle Genetics專有的連接子技術將靶向Nectin-4 的單克隆抗體enfortumab與微管阻斷劑類細胞毒素MMAE連接而成的ADC藥物。
2019ASCO大會上，EV-201研究結果作為重磅摘要發布，吸引了眾多關注。125例接受過PD-1/L1和鉑類藥物化療的尿路上皮癌患者給予EV治療，經確證的ORR為44%，應答持續時間7.6個月，中位OS為11.7個月，中位PFS為5.8個月。
大多數患者是在接受第一個周期Enfortumab vedotin治療後即產生應答，而且應答水平與患者之前的治療方案無關：既往接受過三線以上治療患者的ORR為41%（26/63），對PD1-1/PD-L1無響應患者的ORR為41%（41/100），肝轉移患者ORR為38%（19/50）。
五、靶向CEACAM5的ADC——SAR 408701
癌胚抗原相關細胞黏附分子5（CEACAM5）是一種細胞表面糖蛋白，在正常成人組織中表達有限，但在胃腸道、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中均有過表達。SAR408701在表達CEACAM5的腫瘤細胞系和患者來源的異種移植模型中顯示了抗腫瘤效果。由SAR408377單抗和細胞毒性藥物美登素DM4組成。
2020ASCO公布了SAR 408701的療效。研究納入了64例CEACAM5高表達（在≥50%組織中的表達≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表達（在≥1%及
結果顯示，CEACAM5高表達患者的ORR為20.3%，DCR為64.1%，中位DOR為5.6個月；中等表達患者的ORR為7.1%，DCR為60.7%，中位DOR未計算。在先前接受過抗PD-1/PD-L1治療的患者中，ADC的ORR為17.8％。
該藥物的臨床效果總體來說差強人意，應答率可能低於20％，SAR 408701也因此並未獲批上市。和同樣是抗微管化療藥多西他賽比較，那這個SAR408701療效還有優勢，尤其SAR408701的研究裡CEACAM5高表達患中64%是先前接受過抗微管化療藥治療的，而客觀緩解的患者裡面46%是先前接受過抗微管化療藥治療。因此SAR408701如果作為二線治療藥物，治療那些一線化療或免疫治療失敗的患者還是很有潛力的。目前，該藥正在開展III期臨床試驗，與多西他賽對比後線治療CEACAM5高表達NSCLC患者，結果值得期待。
靶化一體，生物飛彈，我們正通過藥物合成技術的提升創造一類新藥，破堅創新，開拓新局面，這會不會是免疫之後的另一個新藥高潮，令人期待！