2014年10月29日 訊 /生物谷BIOON/ --肺動脈高血壓的主要特徵是血管壁中的細胞分裂不受控制，最終血管壁就會變得越來越厚，近日，來自德國馬克斯普朗克研究所(Max Planck Institute)等處的研究人員通過研究發現，一種名為FoxO1的轉錄因子可以調節血管壁中細胞的分裂，而且FoxO1在肺動脈高壓的發生過程中扮演著重要角色，因此未來研究人員就可以通過激活FoxO1來治療肺動脈高壓，本文研究為後期開發治療不治之症的新型療法提供了新的思路，相關研究刊登於國際著名雜誌Nature Medicine上。
據估計全球大約有1億人遭受肺動脈高壓的影響，肺動脈高壓的主要表現為肺動脈的進行性狹窄，血管尺寸的降低會引發血管灌注較差，右心室就會通過增加抽吸作用來補償灌注較差，隨後就會增加肺動脈的血壓，經過一段時間心臟就會引發慢性超載損傷，就會形成心功能不全，也就是所謂的充血性心力衰竭。
近些年來科學家們開發了許多療法來緩解患者的症狀及釋放心臟的負擔，然而肺動脈高壓卻是不能治癒的，尤其是由於研究者在分子水平上對其發病機制認知不足，更加延緩了肺動脈高壓新型療法的開發。
這項研究中，研究者表示，轉錄因子FoxO1在調節血管壁細胞分裂及細胞壽命上扮演著決定性的角色，肺動脈的血管壁可以持續更新，而許多因子間複雜的相互作用就可以確保細胞分裂和死亡之間的平衡。Soni Savai Pullamsetti教授表示，在肺動脈高壓患者機體中，FoxO1並不夠活躍，因此許多基因的活性並沒有得到合適地控制，細胞培養和小鼠實驗顯示，如果通過藥物幹預或遺傳的方式關閉FoxO1的話，血管壁的分裂就會異常頻繁，最終引發肺動脈高壓發生。
FoxO1水平的降低對於患者發生肺動脈高壓非常關鍵，後期研究中研究人員發現了一種特定的生長因子及化學信使可以有效降低FoxO1的活性，因此科學家們就可以以此為靶點開發新型療法來增加FoxO1的活性從而治療肺動脈高壓患者。基於以上研究發現，研究人員表示，我們對此很樂觀，同時也希望可以開發出行之有效地可以治療肺動脈高壓的新療法。（生物谷Bioon.com）
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Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension
Rajkumar Savai, Hamza M Al-Tamari, Daniel Sedding, Baktybek Kojonazarov, Christian Muecke, Rebecca Teske, Mario R Capecchi, Norbert Weissmann, Friedrich Grimminger, Werner Seeger, Ralph Theo Schermuly & Soni Savai Pullamsetti
Pulmonary hypertension (PH) is characterized by increased proliferation and apoptosis resistance of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Forkhead box O (FoxO) transcription factors are key regulators of cellular proliferation. Here we show that in pulmonary vessels and PASMCs of human and experimental PH lungs, FoxO1 expression is downregulated and FoxO1 is inactivated via phosphorylation and nuclear exclusion. These findings could be reproduced using ex vivo exposure of PASMCs to growth factors and inflammatory cytokines. Pharmacological inhibition and genetic ablation of FoxO1 in smooth muscle cells reproduced PH features in vitro and in vivo. Either pharmacological reconstitution of FoxO1 activity using intravenous or inhaled paclitaxel, or reconstitution of the transcriptional activity of FoxO1 by gene therapy, restored the physiologically quiescent PASMC phenotype in vitro, linked to changes in cell cycle control and bone morphogenic protein receptor type 2 (BMPR2) signaling, and reversed vascular remodeling and right-heart hypertrophy in vivo. Thus, PASMC FoxO1 is a critical integrator of multiple signaling pathways driving PH, and reconstitution of FoxO1 activity offers a potential therapeutic option for PH.