β地中海貧血細胞療法Zynteglo歐洲上市

昨天歐盟有條件批准了藍鳥生物技術的β地中海貧血細胞療法Zynteglo（通用名：表達βA-T87Q 基因球蛋白自體CD34+ 細胞療法，曾用名LentiGlobin BB305）用於12歲以上無β0/β0基因型、無異體幹細胞移植供體的輸血依賴型地中海貧血治療。Zynteglo是患者自體幹細胞經體外基因處理引入一個拷貝的βA-T87Q球蛋白基因，這個審批決定是根據一二期臨床試驗HGB-204、HGB-205和三期試驗HGB-207、HGB-212的部分結果。這些試驗雖然人數較少（總共約30個患者）、但80%左右患者用藥後不再需要輸血。這是個有條件批准，兩個三期臨床正在進行中。

藥源解析

地中海貧血是一種嚴重遺傳疾病，全球大約有30萬患者。患者主要分布在地中海地區、故得名，但美國和歐洲也有15000患者。這個疾病是因為beta球蛋白基因變異造成，現在主要靠幹細胞移植。但只有不到25%的患者能找到匹配骨髓，通常是兄弟姐妹，否則得終生輸血。這一是不方便，另外長期輸血會導致鐵蓄積造成主要器官損傷。藍鳥也在開發另一種叫做鐮刀狀細胞貧血的基因療法，已有數據也不錯、預計2022年上市。這兩種貧血據說都在對抗瘧疾感染有一定保護作用，這在沒有抗瘧藥的時代是個生存優勢、所以該人群得以擴大。據估計現在全世界鐮刀貧血來自6000年前的一位非洲祖先，所以是選擇壓力下累積起來的人群。這些嚴重疾病在史前還得算生存優勢也從一個側面反映現代科學對人類生存狀況翻天覆地的改變。

這個療法因為是體外基因處理所以與剛剛批准的體內SMA基因療法Zolgensma有所不同，技術上更接近腫瘤治療的CAR-T療法。但與CAR-T不同Zynteglo不是去砍砍殺殺，而是去修復一個殘次蛋白。價格上Zynteglo可能也與CAR-T療法更接近，但可能會採取Zolgensma的分期付款支付形式。雖然地中海貧血沒有兒童ALL、SMA那麼致命，但Zynteglo據估計整個療法售價將在100-150萬美元、平均每年30萬美元左右。

現在大眾常見病新藥發現的一個主要瓶頸是靶點的發現與確證，因為要找出人體這個複雜機器運轉不正常時哪個環節出了問題是個高難度技術問題。但多數罕見遺傳疾病由單個基因變異造成、發病是因為某個具體零件有瑕疵，所以靶點不是這類疾病藥物發現的瓶頸、技術難點在於如何修復這些殘次零件。對於激活變異傳統藥物可以抑制該蛋白活性，但對於多數失活變異則要依靠更高新科技。基因療法和RNA療法如ASO可以直接或間接引入缺失基因活性，令這些功能缺失型罕見病也可以得到有效控制。基因療法還有一針給藥終生受益的優勢，所以是現在很多大藥廠都已經開始布局的重要新技術。雖然已經上市的基因療法市場表現欠佳，但是Zolgensma可能會成為一個轉折點、令基因療法逐漸成為一個可持續的商業模式，Zynteglo也可能成為重磅藥物。

這些顛覆性療法的價格也與傳統藥物相差很大，每年30萬美元已經司空見慣。因為現在可及疾病都患者很少，所以這樣高定價是吸引投資者參與的必要動力。但是隨著技術的發展基因和RNA療法可及疾病迅速擴大，即使從收益角度看合理的定價也會令支付系統面臨巨大壓力。這雖然是個比無藥可用更好的難題，但畢竟也是一個難題。共產主義實現之前社會資源的分配不僅僅是製藥業的事情。