作者：劉佳寧
藥物的發現以及研究總是和人類與自身各種疾病作鬥爭的歷程相伴相隨。其中，有些藥物在歷史的長河中被逐漸取代，有的藥物則隨著人們的認知，不斷帶給人們新的驚喜。比如近年來不斷被「解鎖」新技能的阿司匹林，比如心血管疾病用藥心得安（普萘洛爾）在嬰幼兒血管瘤治療領域已成為絕對主力。
今天要介紹的藥物--西羅莫司，就是這樣一種正在被人們完善認識，開發出新的治療適應症的藥物，可謂「跨界」新星。
1.背景概述
西羅莫司（Sirolomus），原稱雷帕黴素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easier島土壤樣品中分離的吸水鏈黴菌（Streptomyceshygroscopieus）所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯類抗生素化合物。
起初被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年發現具有免疫抑制作用,1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新藥進行試用,從動物實驗及臨床應用的效果看，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。
與環孢素相比，西羅莫司口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強，且副作用更少，故西羅莫司自上市以後，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑（特別是腎移植）。
西羅莫司是一種由磷酸肌醇-3-激酶調節的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是mTOR（哺乳動物雷帕黴素靶蛋白）抑制劑。而mTOR是許多細胞過程的控制蛋白，包括血管生成和細胞合成，使其成為抑制重度血管腫瘤的合理靶點。
近期，在多項涉及脈管畸形和難治性血管腫瘤的臨床研究報導中，西羅莫司被證明在血管和淋巴增生性疾病中作用顯著。
2.為KHE患兒帶來福音
卡波西樣血管內皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma ，KHE）是一種嬰幼兒真性血管腫瘤，可以發生在四肢、頭頸、腹腔臟器、縱隔等身體各個部位。其特徵是存在大量的由梭形內皮細胞束組成的血管結構，滲透到周圍軟組織，形成邊界不規則的結節，雖然病理學上為良性，但具有局部侵襲性，尤其是病變位於縱隔和重要的腹腔臟器時，治療較為棘手。當伴有消耗性凝血病，即Kasabach-Merritt症候群(KMS)時，有相當的致死或致殘風險。有文獻統計，約有50%-60%的KHE會伴有KMS，尤其是病變位於腹腔或胸腔，直徑>10cm時。
其病理機制是病變區域淋巴管血管生成，大量捕獲循環中的血小板，血小板在血管內凝集，凝血級聯被異常激活。血象上表現為血小板計數和血紅蛋白減少，凝血酶原時間(Pt)延長，部分凝血活酶時間(APTT)減少，纖維蛋白原減少。這種消耗性的凝血惡性循環，往往使病變迅速增大，全身出血傾向，導致病情惡化。以往的治療經驗，推薦類固醇+長春新鹼作為標準的治療方案，但是有30%-40%的患者無效或者不能完全緩解。
近期，有研究者報導了一名9個月大的KHE合併KMS的患兒，治療起始即採用類固醇、長春新鹼聯合西羅莫司，在完成初期6-8周的治療後，類固醇和長春新鹼不再給藥，西羅莫司一直用於每日口服維持治療達20個月（至文章發表時）。治療15天後血小板計數由9×109/L增加到>50×109/L，4個月後恢復正常(>150×109/L),腹部MR複查顯示1、9、16個月時腫物逐漸縮小。該文章還回顧複習了42篇相關文獻，結果表明，在復發性或難治性的KHE患兒中，如果有機會使用西羅莫司進行治療，可以顯著改善預後。
在另一篇文章中，西羅莫司作為起始和唯一的藥物，用於8名患兒的治療。8名患兒中，3人患有KHE，5人有KHE合併KMS。治療前除一位患兒因血小板過低接受過血液輸注治療外，所有患兒都未接受其他藥物或治療手段。結果表明，所有患兒病變範圍都有顯著減小，合併KMS的患兒血象恢復正常。停藥時間6-22個月，病變大小穩定無復發。該研究的經驗表明，不論是否伴有KMS，西羅莫司可以作為KHE基礎和唯一的藥物治療方案。、
3.在脈管畸形疾病中的作用
除了在真性血管腫瘤中作用顯著外，西羅莫司因其抑制淋巴管血管生成的作用，也被研究者們試用於複雜的脈管畸形病變中。
近期有報導收集了35例常規治療後無效的脈管畸形患者，包括13例淋巴管瘤病，1例卡波西樣淋巴管瘤病，11例大囊型淋巴管畸形，2例淋巴水腫，4例靜脈畸形，4例侵襲性動靜脈畸形。在給予這些患者西羅莫司治療後，除了全部4例動靜脈畸形和唯一的1例卡波西樣淋巴管瘤病治療無效外，其餘脈管畸形類疾病皆顯示對西羅莫司治療有反應。表現為體檢和影像學上病變的減小，以及臨床症狀改善，未出現有患者用藥後症狀加重的情況。西羅莫司無疑為常規治療方案無效的難治性脈管畸形提供了新的選擇。
4.安全性及副作用
目前，西羅莫司在血管腫瘤和脈管畸形疾病中的使用劑量，大多參照抗腎移植排異反應的使用劑量，0.8mg/m2/12h或者2-3mg/m2/24h,血藥濃度達到並維持在7-15ng/ml。其潛在的副作用和不良反應與用於器官移植抗免疫排斥反應類似。
在目前已報導的文章中，最長使用時間為20-22個月，患兒未見明顯不良反應。多數患者，即便是嬰幼兒，對西羅莫司耐受良好。有報導中有2例患兒出現口腔炎的情況，因為持續時間較長，不得不停藥，並在停藥後逐漸恢復。無與副作用相關的死亡病例報導。與激素類固醇相比，無生長遲緩和庫欣氏綜合症風險。一項旨在比較西羅莫司和長春新鹼在治療KHE中的作用和不良反應的II期隨機對照試驗正在進行中。
5.展望
西羅莫司在脈管異常類疾病中已顯示了良好的應用前景。目前多數研究為回顧性經驗總結，未來尚需要更大規模的II期、III期前瞻性研究，來確定治療劑量和合理的用藥時長。另外，尚需要擴大樣本量和延長隨訪時間，以確定西羅莫司對諸如動靜脈畸形或卡波西樣淋巴管瘤病的治療效果以及隨生長發育可能出現的不良反應。這些試驗有的已經在進行當中。
參考文獻：
1.Matteo Chinello, Daniela Di Carlo,et al.Successful Management of Kaposiform Hemangioendothelioma with Long-Term Sirolimus Treatment: a Case Report and Review of the Literature.Mediterr J Hematol Infect Dis 2018; 10; e2018043
2.Wang,et al.Sirolimus as initial therapy for kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Pediatric Dermatology. 2018;1-4.
3.Paloma Triana,Mariela Dore,et al.Sirolimus in the Treatment of Vascular Anomalies.Eur J Pediatr Surg. 2017 Feb;27(1):86-90.