前排提示：如果不喜歡看反應機理和學科應用，也可以直接拉到最後面看Click反應的科研八卦。
點擊化學（Clickchemistry）是由美國化學家Sharpless教授在2001年引入的一個合成概念，主旨是通過小單元的拼接，來快速可靠地完成各種分子的化學合成，是對自然界有機合成的模仿。（講道理我感覺點擊化學都快從化學上升到哲學了）
聽起來挺牛的，那Sharpless教授又是哪路神仙？
Barry Sharpless是Scripps研究所的化學教授，2001年憑Sharpless環氧化反應拿了諾貝爾化學獎，好多人都猜測說他可能會憑今天介紹的點擊化學再拿一次諾貝爾獎。
來了來了，經典的點擊化學分為環加成反應、親核開環反應、非醇醛的羰基化學，以及碳碳多鍵的加成反應四種，不過今天時間畢竟有限，就先簡單介紹最經典的疊氮和炔基生成三唑類化合物的反應吧！
本篇推文源自於鯉魚王在實驗室組會有機小課堂中關於點擊化學的介紹。
有一種說法說Click反應的Click來自於常說的一句話：「Click it or ticket it（系好安全帶，否則吃罰單）！」 「Click reaction」意指反應像系安全帶一樣簡單，「喀噠」扣起來反 進行完全。
在傳統有機合成發展過程中，更多的涉及到C-C鍵的形成和斷裂，而點擊化學強調以碳-雜原子鍵（C-X）合成為基礎的組合化學新方法，並藉助點擊反應來簡單高效地獲得分子多樣性。
點擊化學目前應用最多的並非在化學領域而是在生物、材料等領域，如在生物偶聯技術和生物醫藥、DNA自組裝、超分子化學、樹枝狀分子、功能聚合物、蛋白質組學等方面表現出了廣泛的應用前景。
這邊簡單出一些代表性的綜述：
藥物化學——點擊化學在藥物開發化學生物學中應用
材料化學——Thiol-Michael加成Click反應：材料化學中功能強大且用途廣泛的工具
糖化學——糖化學中銅催化的點擊化學反應
表面化學——「Click」再生生物材料: 簡單的水基水凝膠合成、表面固定和3D 圖形化方案
……
我們今天常用的CuAAC反應最早來自於德國化學家Rolf Huisgen發展的1,3-偶極環加成反應（Huisgen反應），這是合成五元雜環化合物極其重要的方法，反應起初需要在加熱條件下進行，得到的產物是1,4-加成和1,5-加成的混合物。
2002年Sharpless和Morten Meldal課題組各自獨立報導了Cu(I)催化下改進的Huisgen反應，改進後的反應可以在更溫和條件下得到1,4-加成的單一產物，機理上也不再屬於真正的協同周環過程，因此更常被稱作Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC)，成為「點擊反應」的經典代表。
作為最經典的點擊化學反應，銅催化的疊氮-炔環加成可以說簡直是白月光一樣的有機反應，比非催化的1,3-偶極環加成反應速率提高了107 到 108 倍，在很大的溫度範圍內都能反應，對水不敏感，反應的PH範圍4到12都可以發生反應，對很多官能團都有耐受度。純產品可以通過簡單的過濾和萃取得到，而不需要柱層析或重結晶(不用過柱子這個鯉魚王持保留意見，可能是因為鯉魚王水平不到家，每次做Click反應還是要走柱子的)。
活性銅(I)催化劑可以直接用一價銅鹽或通過抗敗血酸鈉還原二價銅得到。反應中會加入稍微過量的抗壞血酸鈉防止氧化偶聯產物的生成。Cu(II)鹽和銅的混合物也可以生成活性銅(I)催化劑。
關於銅催化疊氮炔環加成反應的機理，05年發了篇JACS進行闡述，13年發現了反應經歷雙銅中間體，發了篇Science。
DFT計算表明Cu(I)與炔偶聯在乙腈中是輕微吸熱的，但在水中卻是放熱，這正與此反應在水中反應速率快的現象相符合。然而，銅與乙炔的偶聯並沒有使1,3-偶極環加成加速，計算表明此過程並不比非催化的1,3-偶極環加成快。金屬銅炔化合物形成後，疊氮取代另一個配體與銅鍵合，進而生成一個獨特的六元三價銅金屬環，計算表明此過程的活化能比非金屬催化的反應低很多。六元環縮環的得到三氮唑-銅衍生物，質子化得到三氮唑產物，完成催化循環。
在Huisgen反應中是可以同時生成1,4-加成和1,5-加成產物的，而CuAAC歷程只是選擇性的生成1,4-加成產物，於是研究者開發了基於釕催化劑的環加成反應，可以特異性生成1,5-加成產物。
催化劑的研究表明五甲基環戊二烯氯化釕 [Cp*RuCl] 可以能夠催化疊氮對末端炔烴的環加成，得到單一立體選擇性的 1,5-二取代 1,2,3-三氮唑。另外釕催化疊氮-炔環加成機理可以用於催化非末端炔烴的加成，得到全取代的 1,2,3-三氮唑，這點與 CuAAC不同。
RuAAC機理通過疊氮和炔對釕進行氧化加成得到一個六元有機金屬釕中間體，新形成的C-N鍵在帶負電性的炔碳和末端親電子的疊氮的氮原子間形成。進而發生還原消除，形成三氮唑產物。
對於藥物化學研究者（霧：鯉魚王只能算菜菜的藥物化學研究生）來說，Click反應最讓人感到激動的莫過於由於其溫和的反應條件，使其可以在生物靶標原位生成新的組合分子。
這就使得我們在高通量篩選（HTS）和基於片段的藥物設計（FBDD）以外又擁有了一件利器：基於片段的藥物發現中的動態組合策略。
點擊化學尤其強調開闢以碳-雜原子鍵(C-X-C)合成為基礎的組合化學新方法，並藉助這些反應來簡單高效地獲得分子多樣性。由於其具有高效和高控制性，以及產物的高立體選擇性和穩定性，成為目前國際醫藥領域最吸引人的發展方向，用於研發和製造可用於醫學診斷和新藥開發的新型生化標記物，被業界認為是未來加快新藥研發最有效的技術之一。
作為點擊化學的發現者、Sharpless課題組通過在乙醯膽鹼酯酶（AChE）內使用點擊化學方法將兩種抑制劑進行交聯、進行linker的篩選。然後順手發現了世界最強的AchE抑制劑（大牛的科研就是這麼簡單又枯燥）。
用Click反應合成一些新分子那肯定是so easy啦：
如上圖所示，將兩種抗菌劑（喹諾酮和氨基糖苷）結合在一起，可以大幅提高活性並克服細菌的耐藥性。這些綴合物中的一些對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌（包括MRSA）均顯示出高效力。（這個例子鯉魚王本科的導師經常拿出來講：強效力的抗生素一定要謹慎使用，濫用抗生素導致超級細菌產生的後果是極其嚴重的）
鯉魚王也做一丟丟PROTAC的工作，所以也關注到有研究者講銅催化的疊氮化物-炔烴環加成反應（CuAAC）和Diels-Alder（DA）反應的「點擊化學」應用於PROTAC製備——CLIPTAC。
通過兩個較小的前體的生物正交點擊組合在細胞內形成異雙功能分子。該分子可以在細胞內通過點擊組裝形成CLIPTAC，目前已成功用於降解兩種癌症靶標——BRD4和ERK1/2。
挖坑：BRD家族蛋白好像也挺火的，鯉魚王下次再和大家聊聊溴域蛋白家族吧（在寫了在寫了，別罵了別罵了）
八卦時間到！
Sharpless教授談到「點擊化學」的發現是受其夫人關於美國陸戰隊「只需要幾個精英戰士，就能搞定」的啟發而來的，其實就是一個把化學變簡單的想法。由此可見，一個成功男人的背後都有一個偉大的女人，畢竟21世紀以及不是凱庫勒做夢就能夢到蛇咬尾巴然後猜出苯環結構的時代了！所以，懂我意思了嘛（瘋狂cue工具人）
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部分文字轉自公眾號 EOC化學資訊與 X一MOL資訊。
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