為什麼在醫學日新月異、各種治療手段非常先進的現代社會，我們對付COVID-19這類傳染病仍然如此捉襟見肘，狼狽不堪？當新冠來襲的時候，醫藥武器庫裡仍然拿不出能有效與病毒對抗的武器？
當人們從最初的驚慌中鎮定下來，瑞德西韋（Remdesivir）走入了人們的視線。這款抗病毒新藥從2020年初在武漢光速啟動臨床測試，到當年10月22日FDA正式批准用於新冠治療，歷經曲折而終成正果。已有許多媒體報導了它在抗新冠病毒中的臨床研發歷程。
今天的文章講述了「人民的希望」背後的故事。讀完後，也許你會得出自己的答案。
撰文 | 志言
2020年伊始，新型的致命肺炎席捲全球，病人接連死去。面對全新的病毒，醫生、科學家一時束手無策。
1月，美國第一例正式記錄的新冠病例接受瑞德西韋「同情用藥」，病情好轉。
同時，武漢啟動瑞徳西韋治療新冠的隨機雙盲三期臨床試驗。
5月，FDA批准瑞德西韋緊急使用授權（EUA）。
10月，FDA批准瑞德西韋，用於治療COVID-19。
在現代藥物開發歷史中，可以說沒有任何藥物像瑞德西韋這樣，以如此快的速度大規模接受臨床測試，在數月之內得到FDA緊急授權以及正式批准——這是前所未有的。誕生之地：吉利德科學
故事從瑞德西韋的誕生之地 「吉利德科學」 （Gilead Sciences）說起。
「吉利德科學」 由Michael Riordan博士於1987年創立。與許多具有傳奇性的人物一樣，吉利德科學也是一個傳奇的公司，在它的成長過程中，充滿了各種陰差陽錯與機緣巧合。
Michael Riordan本科就讀於聖路易斯華盛頓大學，獲生物學與化學工程雙學位。他的祖父母在日本相識，因此他對亞洲產生了興趣。大學畢業時，Michael申請了一項去東亞地區（日本與菲律賓）工作的獎學金。在菲律賓的一年時間裡，他在一個類似於饑民救濟站的地方工作，染上了登革熱（Dengue）病毒，幾乎喪命。遊學結束後回到美國，他決定去學醫，考入約翰·霍普金斯醫學院，畢業後又對醫療公共政策感興趣，就去哈佛商學院讀了個MBA，然後又想賺錢，去了加州的投資公司Menlo。後來，在公司同事的幫助下，Michael融資兩百萬美元，創立了一個名叫Oligogen的公司，想要利用當時方興未艾的反義多聚核苷（anti-sense oligonucleotide, ASO）理論與技術來調節細胞內mRNA的含量，以治療疾病。
什麼是反義多聚核苷理論？
這個聽起來炫酷的名詞與生命的中心法則密切相關。中心法則是指遺傳物質由DNA轉錄到mRNA（信使RNA），再由mRNA翻譯成為蛋白質，發揮各種功能。當錯誤的或不需要的蛋白質累積過多，就會導致許多疾病，如癌症和其他遺傳性疾病。如果從mRNA入手來調節這些蛋白質的含量，就能從根本上治療這類疾病。而mRNA是單鏈多聚核苷酸，人們就設想，如果設計另外一條與之配對的反義鏈，就能夠特異性地結合單鏈mRNA，阻止其翻譯成為蛋白質，從而降低目標蛋白質的含量。這個設想就叫反義多聚核苷理論。
反義多聚核苷（ASO）原理：用反義鏈結合mRNA，致使其不能翻譯成蛋白質。
來源：https://www.idtdna.com/pages/products/functional-genomics/antisense-oligos（圖片經修改）
反義多聚核苷理論自提出以來，技術發展並不算十分成功，但卻催生了核糖核酸幹擾（RNAi）技術：美國科學家Craig Mello 以及 Andy Fire 偶然發現雙鏈RNA幹擾現象以及細胞內部的天然RNAi 通路與一系列調節分子，獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。接下來發現的microRNA現象與機制也足以獲頒另外一個諾獎。不過這都是題外話，暫且不表。
理想是豐滿的，現實是骨感的。Michael Riordan 博士寄予厚望的反義核苷（酸）藥物開發遇到了一個幾乎不可逾越的障礙：藥物輸送。若想達到調節目標mRNA的特異性，反義多聚核苷ASO的鹼基數要達到20個，分子量太大，且水溶性強，不容易透過脂溶性的細胞膜。除此以外，藥物的體內穩定性也成問題，許多設想與藥物開發項目在初始階段舉步維艱。
幾年後，Michael 將公司改名為「吉利德科學」（Gilead Sciences，以下簡稱「吉利德」。這個名字來源於聖經上的一個叫Gilead的地名，在今天的約旦國，出產一種沉香膏，可以治療疾病） ，並將其在ASO方面的智慧財產權和在研藥物全部轉讓給了加州的另外的一家公司伊西絲製藥（ISIS pharmaceuticals）。多年後，因與突然壯大的伊斯蘭極端組織重名，公司不得不更名為伊奧尼斯製藥（Ionis pharmaceuticals）。Isis/Ionis 對ASO技術不離不棄，對ASO藥物進行了大量的化學修飾及改造，後來也有收穫，做出了幾款上市藥物。前體藥物：新藥開發史上的經典
也許是由於在菲律賓患不幸罹患過登革熱，Michael一直對抗病毒藥物的研發耿耿於懷，一直將這一領域作為公司的主要研發方向。恰逢上世紀80年代後期到90年代初期，科學界將分子生物學技術應用於病毒學領域，極大促進了對病毒的分子與基因學本質的認識。其中非常重要的進展是逐漸了解了HIV（愛滋病病毒）與HCV （C型肝炎病毒）兩種病毒的編碼基因、相關蛋白質的功能，以及它們的生命周期。人們認識到，HIV與HCV都是RNA病毒，它們都需要一個病毒基因本身編碼的「RNA 依賴性的RNA聚合酶」（如HCV）或者DNA 聚合酶 （如HIV）來進行自我複製與繁殖。而我們體內沒有這些聚合酶，因此很容易篩選出對這些酶有特異性抑制作用的化合物，達到藥物開發過程中對於靶點蛋白的選擇性，並且達到足夠的治療窗口。
因此，製藥業開展了大量的篩選工作，尋找針對這些酶的小分子抑制劑。無獨有偶，之前吉利德公司積累了大量ASO藥物開發過程中的核苷類化合物，正好成為這類聚合酶抑制劑的重要開發基礎。因為這些聚合酶的底物就是以四個鹼基（我們通常所說的ATGC）為不同基團的三磷酸核苷，而科學家們發現的許多核苷類抑制劑，其工作原理其實是與天然的核苷酸競爭聚合酶上的催化位點，或者以假亂真，導致錯誤的反義鏈生成。
可惜，藥物輸送仍是個繞不過去的難題。以上發現都是在體外試管反應中的發現，當實驗進入細胞模型中的時候，問題來了：這些化合物往往水溶性太大，無法進入細胞內。這時候，科學家們想出一個辦法，合成出這些磷酸核苷類化合物的前體藥物，加入了一個脂溶性基團，當藥物進入細胞內後，利用細胞內的相關催化酶去掉這些脂溶性基團，代謝成為目標藥物。
可是這個問題解決後，新問題又來了：這樣的藥物往往無法口服，因為口服後要經過腸細胞吸收，在腸細胞代謝成為目標藥物後，無法再次進入全身循環。科學家們又想出了新的辦法：開發肝細胞特異性的前體藥物，因為肝細胞內藥物代謝酶（如羧酸酯酶Carboxylesterase和氨基磷酸酯酶Phosphoramidase）的高表達可以讓一些前體藥物只有進入肝細胞後才能夠高效生成目標藥物[8, 9]。
這些藥物研發的思路與實踐極大促進了現代抗C肝病毒HCV藥物的誕生。這其中既有關鍵科學家的智慧、勇氣與堅持，也有科學發現上的偶然與運氣。
如上所述，C肝病毒HCV複製與繁殖依賴於RNA依賴性的RNA聚合酶。大家發現了核苷類似物的抑制作用，也產生了「前體藥物」的想法。在前人工作的基礎上，Pharmasset 公司（法莫賽特公司）的化學家Michael Sofia 在抗HCV藥物研發中做出了重要突破。Sofia及同事利用前體藥物的思路，最終開發出了抗HCV的藥物索非布韋（sofosbuvir），商品名索華迪（Sovaldi） [9]。Michael Sofia 也因此獲得了2016年的拉斯克臨床醫學獎（相當於美國的諾貝爾醫學獎，化學家獲得此獎比較少見）。索華迪可以口服，耐受性良好，臨床上療效顯著，一個療程在大部分病人（>90%) 上可以達到功能上的治癒（療程結束6個月之內仍然無法檢出病毒RNA），成為抗HCV核苷類前體藥物開發的裡程碑。（詳見《肝神在上：誰能拯救七千萬慢性C肝病患？》）
2014年，當索華迪在FDA待批的時候，吉利德公司孤注一擲，以114億美元的高價收購了法莫賽特公司。不出意外，索華迪獲得FDA批准上市，吉利德在美國推出了一個療程定價8.4萬美元的C肝治療方案，2015年全年銷售額就達到了191億美元。此後，由於病人數量（主要是美國）直線減少，索華迪銷售額也逐年下降，但這次收購仍然為吉利德帶來了大約500億美元的銷售額（當然這裡面大部分都是利潤）。
與許多其它抗感染類藥物的命運一樣，索華迪治癒了C肝，但同時也失去了病人與生意。到了2019年，吉利德C肝業務銷售收入從峰值的191億美元降到29億美元，幸虧有HIV藥物銷售勉力維持（需要長期甚至終生服用），整個公司的銷售業績才不至於一落千丈。但資本是勢利的，公司股價一路下滑，雖然用大把現金持續回購股票，仍然難挽頹勢。這也迫使吉利德不斷選擇另外的生長點，包括oncology （腫瘤）、NASH（非酒精性脂肪肝）、CART （細胞療法）的研發等。有意栽花，無心插柳
不過，抗病毒一直是Gilead的主業。公司一直保持著抗新發病毒的研究項目，但總是走走停停，一時也看不出明顯的業績。2014年，非洲伊波拉（Ebola）疫情暴發，吉利德成立一個小組與美國NIH（國立衛生研究院）合作，開發抗伊波拉病毒的小分子化合物。
與C肝病毒HCV一樣，伊波拉也是RNA病毒，需要依賴 RNA聚合酶進行複製，因此一個明顯的藥物開發策略就是抑制這種酶的活性。吉利德在這方面輕車熟路，歷年積累起一個專門的、以核苷類藥物為主體的化合物庫，因此很容易就篩選到了瑞德西韋（Remdesivir）[10]。不出意外，瑞德西韋也是一個前體藥物，它進入細胞後代謝成為單磷酸核苷類似物，然後利用細胞內的磷酸激酶（kinase）變成三磷酸核苷類似物，從而發揮作用（圖2）[11]。
圖2. 瑞德西韋以及其細胞內的活性產物。丨來源：參考文獻[11]
瑞德西韋的作用也是「以假亂真」。我們可以把病毒RNA複製想像成是拉拉鏈：RNA聚合酶如同拉鏈頭，以一條鏈為模版，將不同的核苷酸像拉鏈中的一個個小粒子加到被合成的另外一條鏈上，而瑞德西韋假冒成ATP，被加入到合成鏈中，但它接下來會與RNA聚合酶結合，如同在一個正常轉動的齒輪上別了槓子，使得拉鏈頭無法繼續前行，合成終止（圖3）[12]。
圖3. 瑞德西韋抑制RNA聚合酶的原理丨來源：參考文獻[12]
瑞德西韋的研發在臨床前一切順利，並且在以猴子為模型的伊波拉感染中表現出顯著療效[4]，也顯示出優良的安全性[5]。如前所述，它無法口服，因為經過腸細胞/肝細胞，成為活性物質後無法自由進入全身循環系統，因此只能靜脈滴注。不過，伊波拉致死率很高，相比之下，給藥方式已經算不上是大的問題。
不幸的是，瑞德西韋在伊波拉二期臨床試驗中表現不佳[5]。項目啟動五年後，也就是2019年，吉利德停止了瑞德西韋用於治療伊波拉感染的開發。雖然療效未達預期，但有研究者認為這可能是因為給藥時間太晚，畢竟與歷史數據相比，也出現了有效的趨勢，他們也探討了改變試驗方案繼續試驗的可能性。不過，因為伊波拉沒有後續暴發，特別是在發達國家沒有暴發，這一項目就被擱置了。
瑞德西韋問世之後，因其在伊波拉病毒臨床前動物模型中表現優良，其他學者也開始注意到它的廣譜抗病毒活性，希望將其用於其他抗病毒研究項目。
2014-2018年間，美國北卡來羅納大學（UNC）、範德堡大學（Vanderbilt University）、阿拉巴馬大學（University of Alabama ）等機構的研究者在美國NIH的支持下，組建了一個研究冠狀病毒（MERS 與 SARS）與治療手段的聯合項目，將瑞德西韋作為工具藥物（圖4）。
來源：https://www.gilead.com/-/media/gilead-corporate/files/pdfs/covid-19/gilead_rdv-development-fact-sheet-2020.pdf
2016-2018年間，NIH的研究者測試了瑞德西韋在MERS（中東呼吸窘迫症候群）猴子感染模型中的有效性，取得了陽性（有效）結果。雖然由於種種原因（主要是疫情傳播地區有限），沒有啟動對MERS的臨床研究，但是這些相關研究的臨床前成果得以發表，讓人們了解到了瑞德西韋在抑制冠狀病毒複製方面的藥理活性[2, 3]。
2020年初，新型冠狀病毒引發的疫情在全球迅速蔓延。這是一個全新的病毒，又是經呼吸傳播，能夠引起威脅生命的肺部炎症及多器官衰竭，而人類沒有做好相應的準備，一時陷入了恐慌。
當人們鎮定下來尋找對付這個病毒的武器時，早先用於抗伊波拉病毒的瑞德西韋進入人們的視線。與伊波拉病毒相似，新冠病毒SARS-CoV2也是RNA病毒，其複製與繁殖也依賴於同類RNA聚合酶，而新冠病毒的RNA聚合酶與伊波拉病毒的聚合酶高度同源。
更為重要的是，瑞德西韋也能夠強效抑制SARS以及MERS病毒的RNA聚合酶[2, 3]，而後兩者與SARS-CoV2的RNA聚合酶幾乎一模一樣。
因此，從理論上推測，瑞德西韋應該對SARS-CoV2的複製與增殖也有高度抑制作用。
2020年1月19日，美國正式記錄到第一例新冠肺炎的確診病例，在華盛頓州，病人有武漢旅行史，入院數天後情況急劇惡化。主治醫生Dr. George Diaz在與CDC討論中得知了瑞德西韋這個在研藥物，他查閱文獻並與相關研究者聯繫，獲知了瑞德西韋的臨床前與臨床研究數據，特別是對SARS/MERS/Ebola的藥理學動物試驗數據，認為值得一試，便聯繫了吉利德與FDA，快速申請了同情用藥許可。
經FDA連夜緊急批准，吉利德當天將藥物寄達醫院，於1月27日開始給病人用藥，第二天即見到明顯療效。隨後，這一病例迅速發表於新英格蘭醫學雜誌（NEJM）[6]。這是瑞德西韋第一次用於臨床新冠病人，雖說孤證不立，但是也引起了全球矚目，中國媒體一度稱之為「人民的希望」。
與此同時，北京中日友好醫院的曹彬教授團隊也在文獻中看到了瑞德西韋的治療潛力，聯繫到吉利德的中國部門，在武漢傳染病醫院光速啟動了隨機雙盲安慰劑對照的三期臨床實驗。接下來發生的一切已載入史冊，無需贅述。
雖然由於種種原因，中國的臨床試驗未能證實瑞德西韋在受試病人中的有效性，但該試驗本身設計嚴謹，結論可靠，也提供了非常有用的信息——那就是瑞德西韋治療嚴重的Covid-19晚期病人療效有限[13]。
這一結果與藥物的作用原理也是一致的：一方面，瑞德西韋在細胞內積聚一定的濃度需要時間，另一方面，它的作用是抑制病毒的複製與繁殖，但無法清除已經存在的病毒（體內的病毒需要病人的免疫系統來清除）。另外，該藥的作用是抗病毒，而對病毒已經導致的身體病理變化（如肺部的炎症與多器官衰竭等）無能為力，因此在一定時間內無法阻止病情的惡化，所以用藥越早越好，對後期病人效果可能不佳。如同一座失火的房子，早期起火原因可能是汽油或者電線短路，當後期已經引燃了房子的建築材料，再幹預起火原因已無濟於事。
5月22日，新英格蘭醫學雜誌發表了《瑞德西韋用於治療Covid-19的初步報告》[7]，最終確認了瑞德西韋的療效。文章全面系統地報導了有1063名住院新冠病人（需要非創傷性吸氧支持）參與的多中心隨機對照雙盲試驗，試驗主要結果表明，接受瑞德西韋治療的病人比安慰劑對照組恢復時間縮短四天，治療組與安慰劑組的死亡率分別為7.1%與11.9%，顯示了瑞德西韋能夠一定程度上降低死亡率，也就是說，每治療1000個這類病人，會挽救大約48個人，副作用方面兩組沒有差異。
試驗結果有力地證明了瑞德西韋治療新冠病人的安全與有效性。FDA根據這一結果批准了瑞德西韋應用於新冠的緊急治療。稍後，吉利德也公布了瑞德西韋治療輕度或中度住院病人（有肺炎症狀，但是不需要吸氧）的初步結果，結果顯示瑞德西韋可以改善病情，防止病情進展，降低死亡率[14]。10月22日，FDA正式批准瑞德西韋用於新冠治療，商品名Veklury。值得一提的是，在十月份發表的一項由WHO主持的、關於瑞德西韋應用於住院病人的大規模三期臨床試驗（SOLIDARITY）揭示，雖然與安慰劑組相比，用藥組顯示出死亡率降低的趨勢，但差異並不顯著[15]。這雖然令人失望，但是如上所述，這可能與入組病人的嚴重程度或者異質化太大有關，後期抗病毒已經不是主要矛盾，作為單純的抗病毒藥物，瑞德西韋無力回天。而抗炎藥如地塞米松（Dexamethasone），Baricitinib (JAK-1 inhibitor) 在後期的治療中則可以起到更好的作用。這寫數據並不能否定瑞德西韋的臨床作用，而是幫助我們更好地理解這個藥物，根據病人具體情況來考慮用藥時間。瑞德西韋與吉利德：歷史的選擇
為什麼在醫學日新月異，各種治療手段非常先進的現代社會裡，我們對付COVID-19這類傳染病仍然如此捉襟見肘，狼狽不堪？與1918年一樣，人類的武器庫裡仍然拿不出足夠與病毒對抗的武器？
表面上看，這是因為新冠病毒突然出現、突然襲擊，傳染性很強，而人類卻對它知之甚少。
但這背後還潛藏著深層的原因。
自二戰結束以來，以青黴素為代表的抗生素的出現成為現代文明最為重要的標誌之一。抗生素的出現讓人類徹底告別了懼怕細菌感染的年代，將人類的平均預期壽命提高了20年以上，同時也為一些製藥公司注入了新的活力，發展出新的增長點。今天的一些大型製藥公司如默克（Merck）、 輝瑞（Pfizer）、禮來（ Eli Lilly）、施貴寶（BMS）等無一不曾受惠於抗生素髮展的黃金時代。但是，由於細菌感染病程短，抗生素領域競爭越來越激烈，許多製藥公司便將重金投向利潤更高的慢性疾病領域，如胃病、心血管疾病、代謝性疾病、癌症等。不過，在上世紀末，這些公司往往還保留著「抗感染性疾病」這一研究部門，其中一半做細菌，一半做病毒。但是，進入本世紀後，事情發生了變化。
大約2001年，施貴寶研發部門重組，大幅削減了感染病部門。2004年到2005年間，禮來裁減感染病部門，將一款很有前景的抗HCV藥物拱手送給了福泰製藥（Vertex），這款藥物就是後來的C肝藥物特拉匹韋（telaprevir/Incivek）。2000至2010年間，輝瑞先後合併Warner-Lambert （2000年）、法瑪西亞（Pharmacia，2003年）、惠氏（Wyeth，2009年），並且逐漸將所有這些公司以及自己的感染病部門全部裁撤。
羅氏（Roche）也是抗病毒小分子研究的先驅，許多小分子抗HCV核苷類藥物都是羅氏首創，但在2009年合併基因泰克（Genentech）後，羅氏關閉了許多部門，包括在新澤西的一個主要研發總部，小分子研發受到重創。諾華（Novartis）也於近十年間逐漸將感染病部門全部關掉。其餘大型製藥公司，包括默克 (Merck)、艾伯維（Abbvie）、賽諾菲（Sanofi）等也是關停並轉。
因此，等到2020年的時候，放眼望去，研發新型抗生素的大型製藥公司幾乎絕跡，研究抗病毒的公司也只有吉利德了，可謂是千頃地裡一顆獨苗。正所謂天下熙熙皆為利來，天下攘攘皆為利往，感染性疾病療程短，發達國家病人少（得益於公共衛生的改善與疫苗的普及），研發相關藥物無法獲得足夠的回報，而可以賺錢的抗病毒方向，要麼錯過，要麼是難啃的硬骨頭，最終的結局就是大家普遍認為做抗感染藥物不賺錢，或者投入產出不成比例，而無一例外地放棄了對這一領域的藥物開發。
與歷史上許多偉大藥物的發現過程一樣，瑞德西韋用於新冠治療也是純屬偶然：如同《我不是藥神》中的格列衛（Glivec）與大放異彩的免疫檢查點抑制劑Keytruda 一樣，都是被從垃圾桶裡撿回，開發之初都是來自不同的適用症 （格列衛最初只是泛泛的蛋白激酶抑制劑，Keytruda來源於對自身免疫性疾病的藥物開發，此處不再展開）。無論如何，在本次新冠疫情中，我們還是應該慶幸瑞德西韋的存在——如果用藥得當，「人民的希望」是無愧於「新冠治療的一縷曙光」的稱號的。
毋庸置疑，本次新冠大流行為當今世界帶來了一場巨大的災難。同時也帶給我們許多思考，應對這樣的公共衛生危機，傳統的商業藥物開發模式沒有起到作用。吉利德開發瑞德西韋治療伊波拉，主要也不是出於商業目的，而是C肝藥物暴利後對抗病毒藥物不計成本的全面投入。同樣的道理，如果這次政府管控瑞德西韋，導致吉利德公司賺不到錢（現在看來確實如此），也會打擊製藥界開發抗病毒藥物的積極性，等下一次疫情來臨，人類還將面臨無藥可用的處境。
《詩經》云：「迨天之未陰雨，徹彼桑土，綢繆牖戶。」防患於未然永遠是上上之策。放在藥物研發上來說，我們的理想境界是藥等病，而非病等藥。但是，做生意是要賺錢的，如何平衡這兩方面的矛盾，應該是公共政策制定方與業界共同考慮的問題。
另外一方面，要對付新冠這種危害極大的感染性疾病，最為有效的手段還是「治未病」——即安全有效的疫苗。現在，瑞德西韋與其它藥物的聯合使用，以及新冠病毒的高效單克隆抗體也已經應用於臨床[16]。2020年12月，由BioNTech/Pfizer與Moderna研製的mRNA疫苗也被FDA批准緊急使用（兩款疫苗在數萬人參加的三期臨床試驗中均取得了近95%的保護效力，並沒有出現嚴重的無法耐受的副作用）。正所謂，沉舟側畔千帆過，病樹前頭萬木春，我們正利用科學知識來逐漸獲得與掌握對付新冠病毒的利器，最終徹底消除Covid-19，讓我們的生活回歸正常。
參考文獻
[1] Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses 2019;11.
[2] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio 2018;9.
[3] Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, Leist SR, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017;9.
[4] Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, Siegel D, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 2016;531:381-385.
[5] Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Jr., Tshiani Mbaya O, Proschan M, Mukadi D, Lusakibanza Manzo M, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 2019;381:2293-2303.
[6] Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, Spitters C, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;382:929-936.
[7] Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med 2020.
[8] Coats SJ, Garnier-Amblard EC, Amblard F, Ehteshami M, Amiralaei S, Zhang H, Zhou L, et al. Chutes and ladders in hepatitis C nucleoside drug development. Antiviral Res 2014;102:119-147.
[9] Sofia MJ. Nucleotide prodrugs for HCV therapy. Antivir Chem Chemother 2011;22:23-49.
[10] Siegel D, Hui HC, Doerffler E, Clarke MO, Chun K, Zhang L, Neville S, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem 2017;60:1648-1661.
[11] Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, Simeonov A, Shen M, Patnaik S, Hall MD. Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Cent Sci 2020;6:672-683.
[12] Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, Gotte M. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem 2020;295:6785-6797.
[13] Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-1578.
[14] https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-remdesivir-in-patients-with-moderate-covid-19
[15] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1
[16] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibody-treatment-covid-19