近20年僅上市2款新藥 「庫欣症候群」臨床需求何時才能滿足?

2020-12-22 瀟湘名醫

文 | 藥瘋

近年來，除腫瘤藥物開發依舊火熱外，全球新藥獲批的趨勢之一即為罕見病-孤兒藥數量的增多。然而，罕見病雖然病種繁多病系龐大，但單一罕見病的臨床需求依舊很難得到滿足。如庫欣症候群，近20年僅上市了2款新藥，其臨床需求和臨床問題還有很大的技術空間。

庫欣症候群疾病介紹

庫欣症候群(Cushing syndrome)，1912年由Harvey Cushing首先報導，是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素(主要是皮質醇)所致病症的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌亢進引起的臨床類型。

臨床表現主要為滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發性糖尿病和骨質疏鬆等；男女之比約為1:5；全球患病率約為1～9人/10萬人。

圖1.1 庫欣症候群的典型症狀

（圖片來源：https://www.mayoclinic.org/）

庫欣症候群發病機制

庫欣症候群的發病機制主要分為促腎上腺皮質激素(ACTH)依賴性，及ACTH非依賴性。ACTH依賴性主要是由於ACTH分泌過多，刺激雙側腎上腺皮質增生，分泌大量皮質醇；根據ACTH來源不同其又分為內源性與外源性。ACTH非依賴性主要是由於腎上腺皮質腺癌或腺癌分泌大量皮質醇導致，血中皮質醇水平高，反饋抑制的垂體分泌ACTH，使無病變的腎上腺皮質萎縮。另外，結節性腎上腺增生是一種特殊類型，但其發病機制尚不明確；而腎上腺皮質癌佔庫欣症候群的5％，病情重，進展快。

圖2.1 庫欣症候群-按ACTH進行分類的診斷和鑑別

（圖片來源：http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2017.05.007）

庫欣症候群藥物治療

在藥物治療方面，目前臨床主要還在使用一些老藥，以及一些超說明書使用的藥物；如糖皮質激素、美替拉酮、卡麥角林、酮康唑、米非司酮、甲吡酮，米託坦和依託咪酯。PS：上述藥物中明確獲批庫欣症候群的品種有美替拉酮、酮康唑、米非司酮。

圖3.1 庫欣症候群-臨床常用藥物

（圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.ecl.2020.05.003）

2000-2020年上市的2款新藥

近20年，庫欣症候群的全球藥物開發，進展很慢。僅僅上市的2款新藥，均由諾華公司開發，分別是2012年獲批上市的六肽生長抑素類似物帕瑞肽，以及2020年獲批上市的11-β羥化酶抑制劑Osilodrostat。

Osilodrostat（2020）

由諾華開發，為一種11-β羥化酶抑制劑，來控制腎上腺皮質醇的體內合成。2013年，FDA授予Osilodrostat治療庫欣氏症候群的孤兒藥資格；2020年1月獲EMA批准上市，2020年3月獲FDA批准上市；而用於治療垂體ACTH分泌的NDA也在EMA申請當中。國內，臨床適應症庫欣症候群、垂體ACTH分泌過多均處於臨床III期。

PS：關鍵3期研究LINC-3共納入137例持續性或復發性庫欣病或無法進行外科手術的新發庫欣病患者，分為開放標籤計量滴定期、維持期、雙盲隨機停藥期和開放標籤osilodrostat治療期4個階段，主要終點為8周隨機停藥期結束後，平均尿游離皮質醇在正常範圍內，且在第26周時未增加劑量的患者比例。8周隨機停藥期結束時，osilodrostat治療組患者中維持平均尿游離皮質醇正常的比例顯著高於安慰劑組（86% vs. 29%）；24周時mUFC正常且在第12周時未增加劑量的患者比例為（53％），達到試驗的關鍵次要終點。在48周的研究結束時，66％的患者mUFC水平保持正常。且伴隨皮質醇水平改善的還有心血管和代謝參數的改善，耐受性良好。

帕瑞肽

由諾華開發，為一種環六肽生長抑素類似物，通過與生長抑素受體結合，使皮質醇分泌降低。2012年4月獲EMA批准上市，2012年12月獲FDA批准上市，2015年5月獲CFDA批准上市，是首個專門用於治療手術後復發或無法手術的成年Cushing病患者的藥物。同時，臨床還用於肢端肥大症、垂體ACTH分泌過多的治療。

一項真實世界研究數據顯示，帕瑞肽可治療手術失敗或無法手術治療的Cushing病患者；該藥可使患者體內皮質醇水平維持在正常水平；半數新患者在用帕瑞肽開始治療一個月後體內皮質醇水平達到正常，並能持續維持9個月；有少數先前服藥的患者三年後體內皮質醇水平仍然正常。

未來藥物開發

除以上已上市藥物外，全球當前僅有2個品種處於臨床III期階段；分別為Corcept Therapeutics公司的Relacorilant，以及Strongbridge Biopharma公司的Levoketoconazole。

就開發公司而言，Corcept Therapeutics公司是一家靶向於治療嚴重代謝、精神障礙和腫瘤疾病的商業公司，如上述介紹的米非司酮，即為該公司開發的品種；而Relacorilant這個品種，於2018年即獲得了FDA授予relacorilant治療CS的孤兒藥資格認定；同時垂體ACTH分泌過多、胰腺導管癌的適應症也處於臨床III期；卵巢癌、腹膜癌、輸軟管癌等適應症處於臨床II期。

而Strongbridge Biopharma公司開發的Levoketoconazole，臨床用於治療內源性庫欣症候群的適應症，也同時獲得了FDA和EMA所授予的孤兒藥資格；且臨床試驗用於治療垂體ACTH分泌過多的適應症也處於臨床III期。

參考來源：

1.https://doi.org/10.1016/j.ecl.2020.05.003

2.https://www.businesswire.com/news/home/20200716005703/en

3.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cushing-syndrome/symptoms-causes/syc-20351310

4.http://www.raredisease.cn/index!queryWord?queryWord=%E5%BA%93%E6%AC%A3%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81

5.Global Real-world Study Supports Signifor’s Long-term Benefits

6.Pharmaproject date/ cnki date.

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