文/陳根
新冠疫情作為一次特殊的人類災難，給全球經濟生活和民眾健康都帶來了巨大損失。儘管目前國內疫情得到有效控制，但海外疫情形勢依然嚴峻，國內仍面臨海外疫情輸入風險。
疫苗作為預防控制傳染病最經濟有效手段，其成功研發是人類最終控制新冠疫情的關鍵所在，是全球的迫切需求。因此，世界各國都把研製疫苗擺在重要位置。隨著多項疫苗進入三期試驗以及輝瑞/BioNTech和Moderna疫苗的緊急使用授權，對抗新冠疫情終於走向了終局之戰。
從無到有，從有到優，這些積極進展無疑在將近一年的新冠戰爭中，為人們控制疫情、恢復常態生活注入了一劑強心針。但同時，全球化時代下，除非人人都安全，否則無人會安全。在疫苗普及前，仍有不可迴避的諸多安全問題需要回應，終局並不是終點。
從無到有，從有到優
病毒是由一個核酸分子和蛋白質構成的非細胞形態，靠寄生生活的有機物種，可以分為DNA病毒和RNA病毒。其中，DNA病毒可以分為雙鏈DNA病毒、單鏈DNA病毒、雙鏈DNA逆轉錄病毒三種。RNA病毒又可以分為雙鏈RNA病毒、（+）單鏈RNA病毒、（-）單鏈RNA病毒和單鏈RNA逆轉錄病毒四種。
在病毒從基因組到蛋白質的轉變中，需要生成mRNA以完成蛋白質的合成和基因組的複製，不同的的病毒家族完成此過程的機制存在差異。與DNA病毒疫苗相比，RNA病毒疫苗的研發更加困難。主要原因在於，RNA病毒為單鏈結構較雙螺旋結構的DNA病毒穩定性差，變異速度更快，突變率更高。
新冠病毒就是一類（+）單鏈RNA病毒。新冠病毒所包含的單鏈RNA相當於細胞中的mRNA，可以直接在細胞內翻譯出所編碼的蛋白質，如衣殼蛋白和病毒的RNA聚合酶。隨後，在病毒RNA聚合酶的作用下複製病毒RNA，最後病毒RNA和衣殼蛋白自我裝配形成成熟的病毒顆粒。
新冠病毒作為一種有包膜的（+）單鏈RNA病毒，與SARS-CoV和MERS-CoV同為β-冠狀病毒屬，是感染人的第7種冠狀病毒，主要結構蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣殼）。
新冠病毒主要通過S蛋白與宿主細胞表面ACE2受體結合感染宿主細胞，其進化出更有效的S蛋白剪切機制，使之更有利於感染；對人體ACE2受體有更高的結合能力（其ACE2的親和力約為SARS的10-20倍），使得感染更有效。由於ACE2在肺、腎臟、肝臟、腸道、腦、眼、鼻、睪丸等器官組織中均有表達，因此，這些器官也都成為了冠狀病毒潛在的攻擊位點。
顯然，在疫情的大流行下，疫苗作為預防控制傳染病最經濟有效手段，通過讓健康人的免疫系統提前識別病原體以形成記憶，從而在真正感染時迅速形成高水平免疫應答以實現預防效果。疫苗的成功研發將成為人類最終控制新冠疫情的關鍵所在。
疫苗從無到有，從有到優，也經歷了漫長的技術攻關過程。疫苗的升級是抗原從完整到精準，平臺從專用到通用，免疫應著從單一到全面的過程。
一代苗是使用完整的病原體作為疫苗，包括減毒疫苗和滅活疫苗。其中，減毒疫苗利用減毒的流感病毒作為載體，攜帶S蛋白基因，共同刺激人體產生兩種病毒的抗體。滅活疫苗則通過體外培養病毒，用殺滅的病毒，刺激人體產生抗體。
二代疫苗將抗原精簡為病原體的蛋白或多糖，可以通過基因重組技術來實現抗原設計，並在體外表達、提純。重組蛋白疫苗，通過基因工程方法，在體外製備病毒的S蛋白，刺激人體產生抗體。之後，腺病毒載體疫苗將S蛋白的基因裝入改造後無害的腺病毒送入人體，在體內產生S蛋白，刺激人體產生抗體。
三代疫苗主要為核酸疫苗，是將抗原簡化成頂層的核酸物質，接種後借用人體細胞實現一步到位的胞內抗原表達。當前，疫苗技術升級正處於二代疫苗向三代疫苗邁進的節點，新冠疫苗的研發加速了三代疫苗技術的應用與成熟。
究其原因，則是因為冠狀病毒通過S蛋白結合ACE2進入細胞後，在人體細胞中進行複製和釋放。從人體防禦機制上看，病毒會被抗原呈遞細胞攝入，展現給輔助性T細胞，以激活B細胞產生抗體、細胞毒性T細胞識別並摧毀病毒的感染細胞。這意味著，體液免疫和細胞免疫對疫苗均很重要。
從疫苗開發角度看，結合體液免疫和細胞免疫，理想的新冠疫苗應具備：可激發廣泛的免疫應答體液免疫（包含黏膜免疫）、細胞免疫；可刺激B細胞產生強中和抗體，非中和抗體產生少；可激活以TH1為主的CD4+T細胞（輔助T細胞）和CD8+T細胞（細胞毒性T細胞）。而三代疫苗的優勢正在於其優異的免疫原性，可有效的誘導體液免疫和細胞免疫，非常契合理想疫苗的特徵。
Moderna、BioNtech分庭抗禮
根據WHO統計數據，截至2020年11月12日，全球已有48款新冠疫苗進入臨床研發階段，其中11款進入臨床三期，另有164款處於臨床前研發階段。從目前的研發進程看，進入或完成Ⅲ期臨床的11款疫苗包括4款滅活疫苗、4款重組載體疫苗、1款重組蛋白疫苗和2款mRNA疫苗。
其中，2款mRNA疫苗都屬於核酸疫苗，是指將在體外合成病毒相關序列mRNA傳遞到人體細胞內形成免疫。與滅活疫苗和重組疫苗相比，mRNA疫苗的生產無需依賴細胞擴增的過程，生產更容易放大。
目前，全球共有兩款mRNA疫苗進入臨床Ⅲ期，分別是美國Moderna公司研發的mRNA疫苗和美國輝瑞（Pfizer）、德國BioNTech共同研發的mRNA疫苗。上述公司均於11月對外公布了疫苗II期臨床最終數據，並提交上市申請。而從上周到今天，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗都已相繼通過了FDA緊急授權使用，正式進入市場。
其中，輝瑞/BioNTechⅢ期臨床最終結果顯示疫苗有效率達95%。11月18日，輝瑞和BioNTech公布了三期臨床試驗最終功效分析。在43000名受試者中，共產生了170例確診病例，其中安慰劑組共162例，mRNA疫苗組僅8例，BioNTech的mRNA疫苗有效率高達95%。
此外，在Ⅲ期臨床試驗中，疫苗接種人群年齡範圍為12-85歲，涵蓋心肝肺慢性病患者、免疫缺陷患者、愛滋病患者、肝炎患者，針對特定人群表現出良好的耐受性，並未出現任何嚴重的安全隱患。
Moderna疫苗有效率則達94.1%。11月30日，Moderna發布疫苗試驗最終數據。在30000名受試人群中，196名患者出現新冠肺炎，其中包括30名重症新冠患者。
在196名新冠患者中，接種安慰劑的有185例，接種疫苗的僅11例。這意味著疫苗對於預防新冠感染的有效率高達94.1%，對重症病例的有效率達100%。儘管最終結果略低於Ⅲ期期中94.5%的結果，但遠高於FDA對上市疫苗達到50%有效率的評估要求。
值得一提的是，Moderna的mRNA疫苗相較於輝瑞/BioNTech疫苗更易於存儲，普適性較高。由於mRNA疫苗較不穩定，因此對疫苗的存儲條件要求十分嚴苛。輝瑞的mRNA疫苗需要在超低溫環境下存儲，在-70攝氏度的冰凍箱中可保存6個月，在加有乾冰的特製保溫運輸箱中可保存15天，而在普通醫院冰箱2-8℃的環境中僅可保存5天。
Moderna疫苗對於存儲環境的要求則寬鬆許多，在零下20℃的環境中可保存6個月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一個月，甚至在室溫環境中也可以保存12個小時，極大地增強了疫苗的普適性。實際上Modema疫苗對溫度的寬鬆得益於公司特有的脂質納米顆粒技術，該技術可將RNA藥物、疫苗等遞送入細胞，從而增強疫苗的穩定性。
除了Moderna和BioNtech的2款疫苗，我國共5款新冠疫苗處於臨床三期。其中，國藥集團兩款滅活疫苗或於12月中下旬率先上市。在5款處於臨床Ⅲ期的新冠疫苗中，包括三款滅活疫苗、一款腺病毒載體疫苗和一款重組蛋白疫苗。目前，國藥集團的兩款滅活疫苗處於領跑地位，已於11月末提交上市申請。
此外，在腺病毒載體疫苗中，牛津大學阿斯利康腺病毒載體疫苗綜合有效率達70%。牛津大學阿斯利康採用的為黑猩猩腺病毒載體，通過對黑猩猩腺病毒進行基因改造使之編碼人類新冠病毒刺突蛋白。11月23日，阿斯利康宣布Ⅲ期臨床中期結果顯示，新冠肺炎疫苗對病毒的平均保護效力為70%。
可以說，在全球一眾疫苗裡，mRNA疫苗研發一騎當先，形成了Moderna和BioNtech分庭抗禮的局面，而這些積極進展無疑在將近一年的新冠戰爭中，為人們控制疫情、恢復常態生活注入了一劑強心針。
疫苗普及仍需回應安全問題
儘管《自然》在一篇社論中指出，多款疫苗的有效率超過了90%，這是一個意料之外的好結果。早期的研究表明候選疫苗可以促進免疫反應，最新的數據又表明這些免疫反應的確可以起到保護效果，但這並不是終點。
一是仍需確認疫苗在高危人群中的保護效果，尤其是指老齡群體、肥胖群體、或是糖尿病群體。隨著年齡的增加，新冠病死率逐漸升高，而疫苗的接種效果卻與之相反，年齡越大，免疫效果越差。
新冠病死率數據顯示，心血管疾病患者、糖尿病患者、慢性呼吸疾病患者、高血壓患者、癌症患者病死率高，但這些人群同時又是疫苗接種的禁忌人群或免疫效果欠佳。
二是疫苗研發仍需警惕可能存在ADE（抗體依賴增強）。ADE現象在登革熱、黃熱病等多種病毒中被發現。SARS疫苗和MERS疫苗的研發經驗表明，新冠病毒的某些單克隆抗體在體外可能存在ADE效應，但體外實驗發現ADE現象，不代表一定會影響臨床結果。
決定抗體是否會引起ADE的因素主要包括：抗體的特異性、滴度、親和力以及抗體的亞型等。因此，提高抗體質量是減輕ADE關鍵。目前，新冠疫苗研發，已公布的多項動物結果和臨床試驗結果均未出現明確的ADE證據，在後續的疫苗研發中，自然也不可掉以輕心。
最後，新冠病毒是RNA病毒，在傳播過程中容易發生變異。目前新冠疫苗抗原設計主要以S蛋白為抗原，需要關注S蛋白的序列變化，尤其是RBD區域是否存在引起與中和抗體結合位點改變的突變。
近日，英國官方發出緊急警告，稱一種新的具有高度傳染性的新冠病毒變種正在英國傳播。根據研究結論，N501Y的病毒變異正是改變了病毒表面的刺突蛋白（S蛋白），並且已被確定為對人和鼠ACE2的結合親和力增加，從而增加該蛋白粘附與進入人體細胞的能力。
新變種是否會影響疫苗的效果受到廣泛關注。對於此，研究人員已及時做出了回應，表示病毒要進化到足以使當前的疫苗無效，通常需要幾年，而不是幾個月。儘管如此，科學家仍需要密切追蹤進化中的病毒，以發現可能使其擁有領先於疫苗的突變。
全球化時代下，除非人人都安全，否則無人會安全。隨著多項疫苗進入三期試驗，以及輝瑞/BioNTech和Moderna疫苗的緊急使用授權，對抗新冠疫情終於露出曙光。但在疫苗普及前，仍有不可迴避的諸多安全問題需要回應，終局並不是終點。
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