來源：Nature自然科研
原文作者：Ewen Callaway
科學家提醒不要盲目對比早期試驗的免疫應答，並表示獲得有效疫苗的途徑可能不止一條。
2021年6月。世界已經進入大流行模式一年半了。病毒繼續以緩慢的速度蔓延；間歇性的封鎖成為了新的常態。一種已獲批准的疫苗可提供六個月的保護，但國際交易拖慢了疫苗的分銷速度。據估計，彼時全世界已有2.5億人被感染，175萬人死亡。
插圖：Ana Kova
類似這樣的場景設想了 COVID-19大流行可能會走向何方[1]。在世界各地，流行病學家正在構建短期和長期預測，以準備好應對並緩解SARS-CoV-2（導致COVID-19的病毒）的傳播和影響。儘管不同建模師的預測和時間線各不相同，但他們在兩件事上達成了共識：COVID-19會一直存在，而未來取決於很多未知數，包括人們是否會對病毒產生持久的免疫力，季節性是否會影響病毒的傳播，以及——也許是最重要的——政府和個人的選擇。「很多地方都在解封，也有很多地方沒有。我們還真的不知道會發生什麼。」倫敦衛生與熱帶醫學院（LSHTM）的傳染病模型師Rosalind Eggo說。
「未來在很大程度上取決於社會流動的恢復程度，以及我們採取什麼樣的預防措施。」香港大學的疾病建模師鬍子祺（Joseph Wu）說。最新模型和封鎖成功的證據表明，如果大多數人（但不一定是所有的人）遵守封鎖措施要求，這種行為改變可以減少COVID-19的傳播。
不久前，全球確診的COVID-19感染人數超過了1500萬，死亡人數約65萬。哈佛陳曾熙公共衛生學院的流行病學家Yonatan Grad說，許多國家的封鎖措施正在放寬，讓一些人誤以為這場大流行快要結束了，「但事實並非如此。這是一場持久戰。」
如果人體對新冠病毒的免疫力只能持續一年不到，譬如說，與傳播中的其他人類冠狀病毒相似，那麼到2025年及以後，COVID-19的感染數可能會出現年度激增。在此，《自然》探討了科學研究對於未來數月和數年的預測。
在不久的將來會發生什麼？
這場大流行在各地的表現不盡相同。中國、紐西蘭和盧安達等國家在經歷了不同時長的封鎖後，病例數已經降到了較低水平，目前正在放寬限制，同時注意防範疫情的再度暴發。在其他國家，如美國和巴西，政府迅速解除封鎖或從未在全國範圍內實施封鎖，這些地區的病例數正在快速上升。
後一種情況讓建模師非常擔心。目前，南非的COVID-19累計確診病例位居世界第五位。據一個建模師聯盟估計[2]，該國可能在8月或9月達到峰值，活躍病例（active case）數達到100萬左右，到11月初有症狀病例累計達1300萬。在醫院資源方面，「有一些地區已經突破了容量極限，所以我認為我們的最好場景並不是什麼好的場景。」斯泰倫博斯大學南非流行病學建模和分析中心主任Juliet Pulliam說。
中國杭州電影院的觀眾遵循新的規範：保持距離，佩戴口罩。來源：AFP/Getty。
但是，隨著封鎖的放鬆，也出現了令人鼓舞的消息。早期的證據表明，個人行為的改變，如勤洗手和戴口罩，在嚴格的封鎖措施結束後仍保留了下來，這有助於遏制感染潮。在6月的一份報告[3]中，倫敦帝國理工學院MRC全球傳染病分析中心的一個團隊發現，在53個逐漸放開管控的國家中，感染率並沒有像早期數據預測的那樣大幅飆升。「人們在戴口罩、勤洗手和保持社交距離方面發生了一定的行為改變，這一點被低估了。現在和過去完全不同了。」倫敦帝國理工學院的傳染病流行病學家、該研究的共同作者Samir Bhatt說。
病毒熱點地區的研究人員一直在研究這些行為習慣到底有多大幫助。在巴西聖保羅的安漢比莫隆比大學，計算生物學家Osmar Pinto Neto及其同事運行了超過25萬個關於保持社交距離策略的數學模型，這些策略分為恆定型、間歇型或「降級型」——分階段減少限制措施；他們還研究了戴口罩和洗手等行為幹預。
該團隊得出的結論是，如果50-65%的人在公共場合注意防護，那麼每80天放寬一次社交隔離措施，或有助於防止未來兩年內出現進一步的感染高峰[4]。Neto說：「我們需要改變我們與他人的互動文化。」總的來說，這是一個好消息，即使沒有檢測或疫苗，行為舉止也能在預防疾病傳播中發揮重要作用，他補充道。
墨西哥國立自治大學的傳染病建模師Jorge Velasco-Hernández及其同事還研究了封鎖和個人防護之間的權衡。他們發現，如果墨西哥70%的人口在3月下旬開始的自願封鎖後，做好勤洗手和戴口罩等個人防護，那麼該國的疫情在5月底或6月初達到高峰後就會下降[5]。然而，政府在6月1日解除了封鎖，但每周COVID-19的死亡人數卻居高不下。Velasco-Hernández的團隊認為，兩個公共假期發生了超級傳播事件，在政府正要解除限制之際推高了感染率[6]。
保持社交距離可能需要斷斷續續實施多年，才能抑制COVID-19高峰的來臨。來源：John Edelson/AFP/Getty。
在COVID-19看似正在緩解的地區，研究人員說最好的辦法是開展密切監測，即檢測和隔離新病例並追蹤其接觸者。香港的情況就是如此。「我們正在試驗、觀察，慢慢調整。」鬍子祺說。他預計，這一策略將防止感染病例再度驟增——除非航班的增加會帶來大量輸入性病例。
但究竟需要多少接觸者追蹤和隔離才能有效控制疫情呢？LSHTM的傳染病數學模型中心COVID-19工作組進行了一項分析[7]，模擬了從5例、20例或40例輸入性病例開始的傳染性不同的新發疫情。工作組得出結論：要想控制疫情，必須快速、廣泛地追蹤接觸者——在幾天內追蹤80%的接觸者。共同作者Eggo說，該小組現在正在評估接觸者數字追蹤的有效性，以及將暴露個體隔離多長時間是可行的。「在人們能夠忍受的策略和能夠控制疫情的策略之間找到平衡點，真的很重要。」
在每周新增病例以千計的地區，追蹤80%的接觸者幾乎是不可能的——更糟糕的是，即使是最高的病例數也可能被低估了。麻省理工學院的一個團隊6月發布了一篇預印本論文[1]，分析了來自84個國家的COVID-19檢測數據，認為全球感染數是官方報告的12倍，死亡人數比官方報告的多50%（見「預測病例數和死亡人數」）。「實際的病例數比數據顯示的要多得多。因此，感染風險其實比人們認為的要高。」該研究的共同作者、麻省理工學院系統動力學組主任John Sterman說。
資料來源：數據來自參考文獻[1]，更新至截至2020年7月10日的作者估算值。
Bhatt說，目前為緩解疫情所採取的措施需要儘可能地延長，如保持社交距離，以避免第二次大規模暴發。「也就是說，這些措施要維持到冬季，那時情況又會變得更危險一些。」
天冷了會怎樣？
現在很明顯，夏季並不會讓病毒停止肆虐，但溫暖的天氣或有助於控制溫帶地區的病毒傳播。專家們認為，在2020年下半年將變冷的地區，病毒傳播很可能會增加。
許多人類呼吸道病毒——流感病毒、其他人類冠狀病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）——隨季節起伏，在冬季暴發，而SARS-CoV-2很可能也是這樣。耶魯醫學院的免疫生物學家巖崎明子（Akiko Iwasaki）說：「我預計SARS-CoV-2感染率和潛在的患病後果，在冬季會更嚴重。」有證據表明，冬季乾燥的空氣能提高呼吸道病毒的穩定性和傳播性[8]，吸入乾燥的空氣可能會損害呼吸道的免疫防禦，她補充說。
此外，在寒冷的天氣裡，人們更有可能待在室內，病毒通過飛沫傳播的風險更大，瑞士巴塞爾大學的計算生物學家Richard Neher說。Neher小組的模擬結果顯示，季節性變化很可能會影響病毒的傳播，並會使今年冬天北半球的病毒遏制工作更加困難[9]。
未來，每年冬天可能都會暴發幾波SARS-CoV-2疫情。Neher說，已經得過COVID-19的成年人可能風險較低，就像流感一樣，但是那將取決於對新冠病毒的免疫力的消退速度。除此之外，秋冬季節有COVID-19、流感和RSV疊加在一起，也將帶來不小的挑戰，Velasco-Hernández說。他正在創建模型來說明這些病毒可能會如何相互作用。
感染其他人類冠狀病毒是否能提供一定的保護力來對抗SARS-CoV-2，目前仍是未知數。在一項涉及SARS-CoV-2和近緣病毒SARS-CoV的細胞培養實驗中，來自一種冠狀病毒的抗體可以與另一種冠狀病毒結合，但無法使其失活，也不具有中和作用[10]。
若要結束這場大流行，要麼在全世界範圍內消滅這種病毒——大多數科學家都認為這幾乎是不可能的，因為它已經無處不在了；要麼讓人們通過感染或藉助疫苗形成足夠的免疫力。據估計，要做到這一點，必須讓55-80%的人口對新冠病毒免疫，具體比例取決於各個國家的實際情況[11]。
不幸的是，早期調查表明，還有很長的路要走。根據抗體檢測（可顯示某人是否曾暴露於病毒並產生了抗病毒的抗體）的估算結果，目前被感染過的人口比例還較小，疾病模型也證實了這一點。一項針對11個歐洲國家的研究[12]計算得出，截至5月4日的感染率為3-4%，這是從感染/死亡比以及死亡人數的數據中推斷出來的。美國的COVID-19死亡病例已經超過15萬。在美國疾病控制與預防中心（CDC）的協調下，研究人員對數千份血清樣本進行了調查，發現抗體流行率（antibody prevalence）從1%到6.9%不等，具體取決於地點[13]。
2021年及以後會怎樣？
明年大流行的進程將在很大程度上取決於疫苗的到來，以及免疫系統在接種疫苗或從感染中恢復後能保持多長時間的保護力。許多疫苗可以提供數十年的保護，比如預防麻疹或小兒麻痺症的疫苗，而其他疫苗（包括百日咳和流感疫苗）則會隨著時間流逝而失效。同樣，一些病毒感染會誘發持久的免疫力，另一些只能引起短暫的免疫應答。Grad和哈佛大學流行病學家Marc Lipsitch及其同事在5月的一篇論文[14]中寫道：「到2025年，SARS-CoV-2的總發病率將主要取決於免疫力的持續時間。」這篇論文探討了若干可能發生的場景（見「接下來會發生什麼？」）。
資料來源：參考文獻[14]。
到目前為止，研究人員對SARS-CoV-2免疫力可以持續多久知之甚少。一項針對康復患者的研究[15]發現，中和抗體在感染開始後至多持續40天；另外幾項研究表明，抗體水平在數周或數月後逐漸下降。如果COVID-19遵循與SARS類似的模式，抗體可能會在5個月內持續保持高水平，並在2-3年內緩慢下降[16]。不過，抗體的產生並不是免疫保護的唯一形式；記憶B細胞和T細胞也能抵禦未來的病毒感染，但到目前為止，人們對它們在SARS-CoV-2感染中的作用也不太知曉。明尼蘇達大學明尼阿波利斯分校傳染病研究與政策中心（CIDRAP）主任Michael Osterholm說，要想得到關於免疫力的明確答案，研究人員需要長期跟蹤研究大量的人群。「我們只能等待。」
如果在沒有疫苗或持久免疫力的情況下，感染率繼續迅速上升，「我們將看到病毒發展為定期、廣泛的傳播。」Grad說。在這種情況下，病毒將成為地方病（endemic），Pulliam說，「那將是非常痛苦的。」而這並不難想像：瘧疾就是一種可防可治的疾病，但每年仍然造成40多萬人死亡。「這些最壞的場景正在許多國家上演，可預防的疾病已經造成了巨大的生命損失。」Bhatt說。
哈佛研究團隊表示，如果新冠病毒誘導的是短期免疫力——類似於另外兩種人類冠狀病毒OC43和HKU1，對它們的免疫力一般持續約40周——那麼人們可能會再次感染，並且可能會每年暴發。CIDRAP的一份補充報告[17]基於8次全球流感大流行的趨勢，指出COVID-19至少在未來18-24個月內會有明顯的活動：或者是一系列逐漸衰減的高峰和低谷，或者是「慢熱」式的持續傳播，沒有明顯的波動模式。然而這些場景仍然只是猜測，因為這次新冠病毒大流行到目前為止都沒遵循流感大流行的模式，Osterholm說。「我們身處的這場冠狀病毒大流行沒有先例可循。」
另一種可能是，對SARS-CoV-2的免疫力是永久性的。在這種情況下，即使沒有疫苗，在一次席捲全球的暴發之後，新冠病毒也有可能在2021年之前自行毀滅並消失。然而哈佛團隊發現，如果免疫力適中，持續兩年左右，那麼病毒可能看起來已經消失，但最遲會在2024年反彈。
但是，這一預測並沒有考慮到特效疫苗的出現。Velasco-Hernández說，考慮到投入該領域的大量努力和資金，以及一些候選疫苗已經在進行人體試驗的事實，不可能永遠沒有疫苗。世界衛生組織列出了目前正在進行人體試驗的26種COVID-19疫苗，其中12種處於II期試驗，6種處於III期。鬍子祺說，即使一種疫苗不能提供完全的保護，它也能通過降低疾病嚴重程度和住院的必要性來發揮作用。不過，生產和分發一種成功的疫苗仍需要幾個月的時間。
COVID-19對世界各地的影響不會是同等的。老年人口多的地區可能會在新冠病毒大流行的後期階段出現不成比例的更多病例，Eggo說；她的團隊在6月發布了一個數學模型[18]，基於6個國家的數據，表明兒童和20歲以下的人對新冠病毒的易感性約為老年人的一半。
所有受疫情波及的國家、城市和社區有一個共同點。「我們對這種病毒還有很多不了解的地方。」Pulliam說，「在我們擁有更好的數據之前，我們只能面對各種各樣的不確定性。」
參考文獻：
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8. Moriyama, M., Hugentobler, W. J. & Iwasaki, A.Annu. Rev. Virol.https://doi.org/10.1146/annurev-virology-012420-022445 (2020).
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11. Kwok, K. O., Lai, F., Wei, W. I., Wong, S. Y. S. & Tang, J. W. T.J. Infect.80, e32–e33 (2020).
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14. Kissler, S. M., Tedijanto, C., Goldstein, E., Grad, Y. H. & Lipsitch, M.Science368, 860–868 (2020).
15. Zhao, J.et al. Clin. Infect. Dis.https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344 (2020).
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17. Center for Infectious Disease Research and Policy.COVID-19: The CIDRAP Viewpoint (CIDRAP, 2020); available at https://go.nature.com/2dfmbqj.
原文以How the pandemic might play out in 2021 and beyond為標題發表在2020年8月 5日的《自然》新聞特寫版塊