胰肽康—寵物胰腺炎及微循環解決方案

　　胰肽康

　　【藥品名稱】烏司他丁注射液

　　【商品名稱】胰肽康

　　【英文名稱】UlinastatinInjection

　　【成份】本品主要成份為烏司他丁、奧曲肽等

　　烏司他丁系從新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白。

　　【性狀】本品為無色至淡黃色澄明液體。

　　【適應症】用於犬貓急性胰腺炎、慢性復發性胰腺炎，急性循環衰竭的搶救輔助用藥。

　　【用法用量】

　　急性胰腺炎、慢性復發性胰腺炎的急性惡化期，初期每次100，000單位溶於500ml 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴1～2小時，每日1～3次，以後隨症狀消退而減量；急性循環衰竭，每次100，000單位溶於500ml 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴1～2小時，每日1～3次，或每次100，000單位溶於2ml 0.9%氯化鈉注射液中，每日緩慢靜脈推注1～3次。並可根據年齡、症狀適當增減。10kg以內體重患畜每次10000單位～20000單位每公斤體重。

　　【不良反應】

　　⑴血液系統：偶見白細胞減少或嗜酸粒細胞增多；

　　⑵肝：偶見AST、ALT上升；

　　⑶消化器官：偶見噁心、嘔吐、腹瀉；

　　⑷注射部位：偶見血管痛、發紅、瘙癢感、皮疹等；

　　⑸偶見過敏，出現過敏症狀應立即停藥，並適當處理。

　　【禁忌】對本品過敏犬貓禁用。

　　【注意事項】

　　⑴有藥物過敏史、對食品過敏者或過敏體質犬貓慎用。

　　⑵本品用於急性循環衰竭時，應注意不能代替一般的休克療法（輸液、吸氧、外科處理、抗菌素等），休克症狀改善後即終止給藥。

　　⑶使用時注意：本品避免與加貝酯或gelobin製劑混合使用。

　　孕畜及哺乳期患畜用藥

　　妊娠中給藥未證明其安全性，對孕畜和可能妊娠動物應根據病情判斷是否給藥。哺乳患畜原則上不使用，如必須使用應避免哺乳。動物實驗（鼠、犬、貓）顯示藥物在乳汁中有分布。

　　【藥物相互作用】

　　本品避免與加貝酯或gelobin製劑混合使用。

　　【藥理毒理】

　　本品系從人尿提取精製的糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性的作用。此外，本品尚有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子產生故而可用於急性循環衰竭的搶救治療當中。

　　小鼠腹腔、靜脈注射375萬單位/kg（2000mg/kg）未見動物死亡，提示本品LD50>375萬單位/kg，大鼠及家犬的長期毒性試驗均未見明顯毒性反應，大鼠試驗對生育、生殖能力、胎兒發育無影響。

　　【藥代動力學】

　　健康正常犬貓30萬單位/10ml靜脈注射給藥，3小時內血中濃度直線下降，消除半衰期為40分鐘；另外給藥6小時後給藥量的24%由尿中排除。

　　【規格】 2ml：10萬單位。

　　【貯藏】密閉，4~10度陰涼處保存.

　　【包裝】西林瓶，每盒10支。

　　【有效期】24個月。

　　【生產商】英國德爾斯動保國際有限公司

　　烏司他丁藥理

　　本品是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，由143個胺基酸組成，相對分子質量約67000。本品屬蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用。另具有穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子（MDF）產生，清除氧自由基及抑制炎症介質釋放的作用。本品還可改善手術刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術刺激引起的對內臟器官與細胞的損傷以及改善休克時的循環狀態等。

　　本品系從人尿提取精製的糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑。具有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性的作用，常用於胰腺炎的治療。此外，本品尚有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子產生等作用，故而可用於急性循環衰竭的搶救治療當中。

　　毒理

　　小鼠腹腔、靜脈注射375萬單位/kg（2000mg/kg）未見動物死亡，提示本品LD50>375萬單位/kg，大鼠及家犬的長期毒性試驗均未見明顯毒性反應，大鼠試驗對生育、生殖能力、胎兒發育無影響。[4]

　　藥代動力學

　　烏司他丁靜注後血漿濃度迅速下降，主要分布在腎臟、肝臟和胰腺。幾乎從所有組織中消除，生物半衰期約為24min，消除半衰期約40min。給藥6h後以低分子代謝物從尿中排洩，排洩量24%。連續給藥7天未見蓄積。[3]

　　適應證

　　急性胰腺炎（包括外傷性、術後及內窺鏡逆行性胰膽管造影術後的急性胰腺炎）、慢性復發性胰腺炎的急性惡化期，急性循環衰竭（出血性休克、細菌性休克、外傷性休克、燒傷性休克）；本品也廣泛用於胸外科手術、消化系統手術、腫瘤手術、器官移植、器官切除手術及CPB手術；本品還用於治療與預防腫瘤化療產生的腎功能障礙。

　　奧曲肽藥理毒理

　　藥理作用：

　　奧曲肽是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，其藥理作用與生長抑素相似但作用持續時間更長。它抑制生長激素(GH)和胃腸胰(GEP)內分泌系統肽的病理性分泌增加。

　　在動物體內，奧曲肽在抑制生長激素、胰高糖素和胰島素釋放方面比生長抑素更強，而且對生長激素和胰高糖素選擇性更高。

　　奧曲肽對健康受試者表現出如下的抑制作用：

　　1.抑制精氨酸、運動或胰島素誘發的低血糖症引起的生長激素的釋放。

　　2.抑制餐後胰島素、胰高糖素、胃泌素和GEP系統其它肽類的釋放以及精氨酸引起的胰島素和胰高糖素的釋放。

　　3.抑制由促甲狀腺素釋放激素(TRH)引起的促甲狀腺素(TSH)的釋放。

　　與生長抑素相比，奧曲肽對生長激素分泌的抑制比對胰島素分泌的抑制更強，而且不引起激素的反彈性高分泌(例如：肢端肥大症中的生長激素)。

　　對肢端肥大症患者，奧曲肽可以降低血漿生長激素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的濃度。幾乎90%的病畜的血漿水平下降50%或更多，且半數病例生長激素降至5ng/ml以下。

　　多數病畜的臨床症狀有明顯減輕，如頭痛，皮膚增厚，軟組織水腫，多汗，關節疼痛和感覺異常等。此外，奧曲肽可使垂體大腺瘤病畜的瘤體縮小。

　　對功能性GEP內分泌腫瘤的患者，奧曲肽通過其廣泛的活性使多種臨床症狀得到改善、對曾接受過手術、肝動脈栓塞、化療(鏈脲黴素或5-氟尿嘧啶等)後仍有與腫瘤相關的嚴重症狀者，奧曲肽可起到良好的改善作用。

　　毒理研究：

　　奧曲肽對不同腫瘤的作用如下：

　　1.類癌症候群

　　奧曲肽可改善潮紅和腹瀉等症狀，並使一些患者血漿5-羥色胺濃度下降以及尿中5-羥吲哚乙酸排出減少。

　　2.血管活性腸肽瘤(VIP瘤)

　　此類腫瘤主要的生化特徵是血管活性腸肽(VIP)的過量產生。

　　臨床上的主要表現為嚴重的分泌性腹瀉。在大多數病例中，奧曲肽會緩解症狀，進而改善病畜的生活質量。同時伴隨的水電解質失衡(如低鉀血症)也會得到緩解，從而可以停止胃腸或胃腸外的替代治療。一些病畜用藥後經計算機斷層掃描顯示腫瘤生長減慢或停止，甚至縮小，特別是某些肝轉移患者更為明顯。臨床好轉通常伴有血漿VIP濃度的降低，甚至正常。

　　3.胰高糖素瘤(Glucagonomas)

　　該病的特徵為壞死松解性遊走性皮疹，奧曲肽可使大多數患畜的該類病症得到明顯改善。奧曲肽對該類患者易合併的輕度糖尿病的影響甚微，故通常無需減少胰島素或口服降糖藥用量。本品使那些受影響患畜的腹瀉減少因而造成相應體重增加。多數情況下奧曲肽會使血漿胰高糖素濃度立即下降，但這種作用並不持久，儘管如此，患者的症狀卻能繼續改善。

　　4.胃泌素瘤(Zollinger-Ellison症候群)

　　由於慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌過多引起的復發性消化性潰瘍，並非對質子泵抑制劑或H2受體阻斷劑全部有效而且某些明顯的腹瀉症狀也很少緩解。奧曲肽與質子泵抑制劑或H2受體阻斷劑合用，可抑制胃酸的過多分泌，使半數此類病畜臨床症狀(包括腹瀉)得到改善。並可能緩解其它可能由腫瘤產生的肽類造成的症狀(如潮紅)。

　　一些病畜的血漿胃泌素濃度降低。

　　5.胰島素瘤(lnsulinoma)

　　奧曲肽可使循環系統中免疫反應性胰島素水平降低。但這種作用一般比較短暫(約2小時)。對可以手術的腫瘤患者，術前使用奧曲肽有助於獲得並維持正常的血糖。某些無法手術的良性或惡性腫瘤患者，即使不伴有血胰島素濃度的持續降低，奧曲肽也會改善血糖調節。

　　6.生長激素釋放因子瘤(GRFoma)

　　這是一種僅分泌生長激素釋放因子(GRF)或同時伴有其他生物活性肽類分泌的少見腫瘤。有兩例病人中的一例由於奧曲肽的治療而改善了肢端肥大樣臨床症狀，其原因可能緣於GRF和GH分泌受到抑制，同時可能使垂體縮小。

　　7.預防胰腺手術後併發症

　　進行胰腺手術的患者，圍手術期和術後使用奧曲肽會減少典型的術後併發症的發生(如胰瘻、膿腫繼發膿毒症，急性術後胰腺炎等)。

　　8.食管-胃靜脈曲張出血

　　一項臨床研究結果表明，奧曲肽合併硬化劑治療肝硬化所致的食管-胃靜脈曲張出血，會加強對出血的控制並預防早期再出血的發生，從而減少輸血量，提高5天存活率。奧曲肽此種作用的確切機制尚不清楚，但有提示認為它通過防止血管活性激素如VIP和胰高糖素等的分泌而減少內臟血流。

　　藥代動力學

　　吸收：

　　奧曲肽皮下注射後吸收迅速而完全，30分鐘內血漿濃度達峰值。

　　分布：

　　分布容積是0.27升/千克，總體廓清率是160毫升/分。血漿蛋白質結合率達65%。與血細胞結合的奧曲肽可忽略不計。

　　消除：

　　皮下給藥的清除半衰期為100分鐘。靜脈注射後其消除呈雙相，半衰期分別為10分鐘和90分鐘。大部分經糞便排洩，約32%在尿中以原型排出。

　　特殊群體

　　腎功能衰竭：

　　腎功能損害對皮下給藥的奧曲肽總暴露水平(AUC)無影響。

　　肝功能衰竭 ：

　　肝硬化，而非脂肪肝，會使奧曲肽的消除降低30%

　　複方烏司他丁注射液（胰肽康）在寵物胰腺炎臨床治療中的對比試驗

　　[摘要]目的：觀察烏司他丁、奧曲肽複方製劑（胰肽康）治療急性重症胰腺炎的臨床療效。

　　方法：47例證實急性重症胰腺炎的患畜進入本研究，其中，烏司他丁、奧曲肽複方製劑（胰肽康）治療組27例，烏司他丁對照組20例，治療組分別與對照組進行臨床療效比較及統計學處理。結果：複方治療組與對照組治療急性重症胰腺炎療效比較，差異有顯著性(P＜0.05)。結論：烏司他丁、奧曲肽複方製劑治療急性重症胰腺炎有較好的臨床療效，值得臨床推廣。

　　中國論文網/6/view-2481293.htm

　　[關鍵詞]胰腺炎；烏司他丁；奧曲肽

　　急性重症胰腺炎(SAP)是一種來勢兇猛，病情兇險，病死率極高的疾病，如不及時治療病死率高達50%。目前對SAP主要採取早期綜合治療措施。2018年4月～2018年7月在15家寵物醫院採用非手術方法，以奧曲肽、烏司他丁複方製劑（胰肽康）為主治療急性重症胰腺炎47例，取得了較好療效，現報導如下：

　　1資料與方法

　　1.1病例選擇選擇標準

　　①胰腺炎診治指南中急性重症胰腺炎的臨床診斷標準；

　　②患畜年齡3～12歲；

　　③急性期，病程在1周內。

　　除外以下三種情況：①有明顯過敏體質或明確藥物過敏史患畜；

　　②妊娠或哺乳期患畜；

　　③已應用抑肽酶、甲磺酸加貝酯或降鈣素等者。根據上述條件，共選出住院急性重症胰腺炎患畜47例。

　　1.2病例分組

　　將47例分為對照組(烏司他丁組)、治療組複方合劑（胰肽康）治療組。對照組20例，患畜年齡（3±10）歲；犬14例，貓7例。複方製劑（胰肽康）治療組27例，年齡（3±12）歲；犬16例，貓11例。兩組病例患畜年齡、性別、病情、症狀輕重及實驗室檢查等方面比較大致相同，具有可比性。

　　1.3用藥方法及療程

　　①對照組：烏司他丁10萬—20萬U溶於5%葡萄糖注射液250 ml—500ml靜滴，40～50滴/min，qd，連續4 d，4 d後改為10萬U，qd，療程共為5～7 d；同時給予能量補充及抗生素。

　　②治療組應用複方製劑（胰肽康）治療，用法同對照組中烏司他丁用法。

　　2組患畜除了上述藥物治療外，都輔以常規治療：禁食、胃腸減壓、制酸、解痙、抗生素和支持療法。

　　1.4療效評價

　　①標準：A主要症狀如腹部疼痛、噁心、嘔吐、腹脹、發熱等基本消失。B主要體徵如腹部壓痛、反跳痛消失。C血、尿澱粉酶，丙氨酸氨基轉移酶（ALT），天冬氨酸氨基轉移酶（AST），血糖，血鈣等恢復正常。②判斷：根據上述標準，按痊癒、顯效、有效、無效4級評定。痊癒：5 d同時達到以上3項患畜；顯效：7 d內同時達到以上3項患畜；有效：10 d內同時達到以上3項患畜；無效：大於10 d才達到以上三項患畜或在治療過程中出現病情惡化。總有效率=痊癒率+顯效率+有效率。

　　1.5統計學處理

　　治療組分別與對照組比較差異的顯著性檢驗，計數資料採用χ2檢驗。

　　2結果

　　2.1治療前後部分實驗指標的比較

　　治療組與兩個對照組比較，差異有顯著性(P＜0.05)。

　　2.2臨床綜合療效評價

　　綜合療效評比中，治療組治癒率為75.0%，總有效率為95.8%；對照組治癒率為42.9%，總有效率為66.7%；差異有顯著性(P＜0.05)。

　　3討論

　　SAP病因多，發病機制主要是胰腺多種酶的活化導致胰腺組織自身消化破壞，胰腺組織微循環變化，炎症介質、細胞因子對胰腺及各器官損害所致。烏司他丁(UTI)對患有急性重症胰腺炎(SAP)時釋放入血液中的大量水解酶，具有明顯的抑制作用，可減輕水解酶對正常組織器官的傷害；同時，通過抑制炎症介質的釋放，減少局部和遠隔臟器的損害。奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，具有顯著抑制腸肽釋放及胃腸、胰內外分泌的功能。近年研究提示，其還有保護胰腺細胞、穩定溶酶體膜等作用。UTI和奧曲肽複方製劑治療SAP，可在不同環節起到治療作用。近年來關於UTI和生長抑素治療SAP方面的研究很多。已有的研究顯示，UTI與奧曲肽複方製劑治療SAP的效果，明顯優於單用烏司他丁。

　　本次臨床對比結果提示，在急性重症胰腺炎治療中，複方製劑治療組的臨床症狀緩解、體徵及實驗室指標恢復卻表現出明顯的差異，與對照組相比，指標恢復率均下降在20%～40%左右；在綜合療效評價方面，治療組總有效率高達95.8%，遠遠高出對照組的總有效率66.7%，治癒率75.0%也明顯在對照組之上(P＜0.05)。烏司他丁和奧曲肽複方製劑治療急性重症胰腺炎總體治療效果滿意，2個臨床觀察組均未發現明顯的血液系統、消化系統及過敏等不良反應。