2012年8月13日 訊 /生物谷BIOON/ --遺傳學研究人員鑑定出一個關鍵性基因，當它發生突變時，導致一種罕見的被稱作狄蘭氏綜合症(Cornelia deLange syndrome, CdLS)的多系統疾病發生。通過揭示HDAC8基因發生突變如何破壞控制基因表達和細胞分裂的蛋白的功能，這項研究有助於人們認識這種由於早期發育受損而導致智力障礙、肢體畸形和其他殘疾的疾病。
在此之前，研究人員在2004年報導NIPBL基因發生突變是CdLS的主要原因，大約佔這種疾病的60%。2007年，他們又描述了兩個新的基因SMC1A和SMC3。
在這項研究中，研究人員重點關注黏連蛋白複合物(cohesin complex)：它是由一組蛋白組成的，能夠形成一種手鍊狀結構，包圍著一對被稱作姊妹染色單體的染色體。黏連蛋白有兩種作用。它讓姊妹染色單體在細胞分類期間保持在一起，同時它還允許正常的轉錄產生。論文第一作者Matthew A. Deardorff博士說，破壞黏連蛋白正常功能的突變能夠幹擾正常的人類發育。
在當前這項研究中，研究人員研究了乙醯化和去乙醯化對黏連蛋白功能的影響。在正常條件下，去乙醯化有助於回收利用黏連蛋白，從而使得它在連續幾輪細胞分裂期間能夠被細胞使用。他們發現HDAC8基因發生突變破壞細胞對黏連蛋白的正常循環利用。
這種基因發生突變導致HDAC8蛋白活性丟失，因而降低細胞獲得循環利用黏連蛋白的數量從而不能讓它正確地調節基因轉錄。研究人員提示著，這會傷害正常的胚胎發育和導致CdLS產生。
研究人員在細胞培養物中證實HDAC8發生突變導致黏連蛋白結合到基因上的能力下降，這類似於細胞中NIPBL基因缺乏時觀察到的情形。他們也鑑定出大約5%的CdLS患者發生HDAC8突變。
Deardorff說，通過提供CdLS中基因缺陷的詳細信息，這項當前的研究提示著人們在未來開發出治療這種遺傳性疾病的方法。(生物谷Bioon.com)
本文編譯自Cornelia deLange syndrome: Mutations disrupt cellular recycling and cause childhood genetic disease
HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle
Matthew A. Deardorff, Masashige Bando, Ryuichiro Nakato et al
Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is a dominantly inherited congenital malformation disorder, caused by mutations in the cohesin-loading protein NIPBL1, 2 for nearly 60% of individuals with classical CdLS3, 4, 5, and by mutations in the core cohesin components SMC1A (~5%) and SMC3 (<1%) for a smaller fraction of probands6, 7. In humans, the multisubunit complex cohesin is made up of SMC1, SMC3, RAD21 and a STAG protein. These form a ring structure that is proposed to encircle sister chromatids to mediate sister chromatid cohesion8 and also has key roles in gene regulation9. SMC3 is acetylated during S-phase to establish cohesiveness of chromatin-loaded cohesin10, 11, 12, 13, and in yeast, the class I histone deacetylase Hos1 deacetylates SMC3 during anaphase14, 15, 16. Here we identify HDAC8 as the vertebrate SMC3 deacetylase, as well as loss-of-function HDAC8 mutations in six CdLS probands. Loss of HDAC8 activity results in increased SMC3 acetylation and inefficient dissolution of the 『used』 cohesin complex released from chromatin in both prophase and anaphase. SMC3 with retained acetylation is loaded onto chromatin, and chromatin immunoprecipitation sequencing analysis demonstrates decreased occupancy of cohesin localization sites that results in a consistent pattern of altered transcription seen in CdLS cell lines with either NIPBL or HDAC8 mutations.