鐮刀細胞貧血症（sickle cell anemia）和β-地中海貧血（β-thalassemia）都是由於編碼成人血紅蛋白β亞基的HBB基因上出現突變而導致的遺傳性貧血症。這些疾病患者可能終生需要接受輸血或者其它療法的治療。已有研究表明，在成人中重新表達胎兒血紅蛋白可以起到緩解貧血症狀的作用。但是編碼胎兒血紅蛋白的基因在胎兒出生之後就停止表達了。日前，在《Nature Genetics》上發表的最新研究中，新南威爾斯大學（University of New South Wales, UNSW）的研究人員使用CRISPR基因編輯技術在編碼胎兒血紅蛋白的基因中加入自然界中存在的罕見基因突變，從而使這些基因能夠在成人患者身上表達。這一發現有可能產生治療因為HBB基因突變導致的多項血液疾病的基因療法。
鐮刀細胞貧血症或β-地中海貧血患者體內的血紅蛋白因為HBB基因上的突變而無法正常行使攜帶氧氣的功能。但是少部分患者體內編碼胎兒血紅蛋白的基因上攜帶著自然發生的基因突變。這些基因突變讓原本在出生後就停止表達的胎兒血紅蛋白在成人階段仍然能夠持續表達，從而緩解貧血症狀。當研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術將這些自然界中出現的基因突變加入到表達胎兒血紅蛋白的基因上後，他們發現經過基因編輯的胎兒血紅蛋白基因在血紅細胞中的表達量顯著提高。
進一步研究發現，名為BCL11A和ZBTB7A的基因編碼的蛋白能夠直接與編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動子區域結合，從而抑制胎兒血紅蛋白的表達。而那些讓胎兒血紅蛋白持續表達的基因突變會破壞BCL11A和ZBTB7A蛋白與啟動子區域的結合，從而解除對胎兒血紅蛋白表達的抑制。
「在過去的50年裡，科學家們一直在努力尋找胎兒血紅蛋白基因被關閉的原因，從而開發出重新啟動這些基因的方法，」這項研究的負責人、UNSW生物技術和生物分子科學學院的Merlin Crossley教授說：「我們的研究解開了這個秘密。」
「我們的創新手法可以說是『有機基因療法』的先驅，」Crossley博士補充說：「之所以說它有機是因為我們沒有向細胞中引入任何新的DNA，我們只是通過基因工程，引入了在自然界中已經存在能夠改善患者症狀的良性突變。」
「我們預計它應該是一種安全而且有效的療法，而且可以用於治療包括地中海貧血和鐮刀細胞貧血症在內的一系列常見遺傳血液病。」
基於使用CRISPR基因編輯技術提高胎兒血紅蛋白表達量的基因療法已經進入臨床階段，去年12月，CRISPR Therapeutics公司已經向FDA遞交了使用CTX001治療β-地中海貧血的臨床試驗申請。CTX001療法收集患者的血紅細胞，利用CRISPR基因編輯技術提高胎兒血紅蛋白的表達，然後將這些經過基因工程改良的血紅細胞注回患者體內達到治療效果。檢測CTX001療法安全性和療效的臨床1/2期試驗將在今年開始。
參考資料：
[1] Solution to 50-year-old mystery could lead to gene therapy for common blood disorders
[2] Natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption of BCL11A or ZBTB7A binding
[3] CRISPR Therapeutics Submits First Clinical Trial Application for a CRISPR Gene-Edited Therapy, CTX001 in β-thalassemia
原標題：解開50年謎團，基因療法有望治療經典遺傳病