大約五十年前，科學家假設，外源DNA的遺傳修飾可能對遺傳性人類疾病的治療有效。基因療法通過將遺傳物質導入細胞補償或糾正異常基因，引入的正常基因拷貝能夠幫助恢復必需蛋白質的功能。這種「基因治療」策略為後續研究提供了理論基礎，即通過一次治療就可以獲得持久且有效的臨床治療。
基因療法的發展之路漫長而曲折，在早期臨床研究中遇到的嚴重不良反應，促使基因治療研究轉向更安全、更有效的基因轉移載體。經過三十年探索，通過修改DNA來治療疾病的基因治療方法不再是未來醫學，而是當今臨床治療工具的一部分，正在為醫學領域帶來多個新的治療選擇。
基因療法現在被認為是治療多種人類疾病的有效方法。2017年一系列令人鼓舞的臨床結果顯示，基因療法在血友病、鐮狀細胞病、失明、幾種嚴重的遺傳性神經退行性疾病以及骨髓和淋巴結多發癌等疾病的治療中均取得了重大進展。1月12日，國立衛生研究院心肺血液研究所（NHLBI）血液學分部的CynthiaE.Dunbar教授等人在Science共同發表了一篇回顧性文章「Genetherapycomesofage」，文章回顧了目前基因療法領域的開創性工作，描述了在該領域內發揮重要作用的基因編輯技術，並討論了基因療法應用於臨床時面臨的實際挑戰。
從病毒載體到基因組編輯
AAV基因治療血友病的歷史綜述
1996年，美國國立衛生研究院（NIH）專家組認為，令人失望的臨床結果是由於對病毒載體、靶細胞和組織及疾病的生物學知識不足所致。專家組建議研究人員重返實驗室，重點研究基礎醫學科學，由此引發了研究界對新載體的開發和對靶細胞的深入了解。20世紀80年代和90年代早期開發的γ-逆轉錄病毒載體是第一個被證明能夠將基因遞送至重建HSC細胞。目前，逆轉錄病毒和腺伴隨病毒（AAV）已經顯示了良好的臨床前景。
在先天性失明、血友病B和脊髓性肌萎縮患者體內，AAV載體可以將正常基因遞送至視網膜、肝臟和神經系統等部位，並取得一定的臨床改善。美國FDA已經批准了第一個矯正型基因療法產品Luxturna上市，用於治療兒童及成人的遺傳性視網膜病變（IRD）。
與只能介導一種類型的基因修飾的病毒載體相反，新的基因組編輯技術可以介導基因加入、切除、校正以及其他靶向基因組修飾，為糾正或改變基因組提供了精確的解剖刀。其中應用最廣泛的是CRISPR-Cas9技術，它沒有自身的應用限制，可以有效切割特定DNA序列，也可以通過基於Cas9的「鹼基編輯」靶向修正單鹼基水平的突變。基因組編輯方法還可以克服許多依靠病毒載體介導的半隨機基因組插入策略的缺點。如，對附近原癌基因的異位激活，腫瘤抑制基因的敲除或者正常剪接擾動引起的遺傳毒性等。
體外基因遞送：CAR-T療法
CAR-T細胞療法的歷史概述
基因療法最初被設想為一種僅治療遺傳性疾病的療法，現在正被應用於癌症等後天獲得性疾病，如改造淋巴細胞、白細胞等可靶向殺傷癌細胞的細胞。這一概念通過基因工程T細胞在腫瘤免疫治療中的應用解釋，近期的臨床研究發現，CAR-T療法的單次輸注可以在部分患者中產生持久的治療效果。
CAR-T療法同樣有50多年的研究歷程，正在逐漸成為癌症的強效「藥物」，該療法是從個體患者的體內收集並提取T細胞，在體外進行基因改造，使T細胞能夠靶向殺傷癌細胞，當這些T細胞改造完成後，會被輸注回患者體內進行治療。2017年8月31日，FDA正式批准Novartis的CAR-T療法CTL019上市，用於治療復發或難治性兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，CTL019是FDA批准的首款CAR-T療法和第一個基因治療藥。
目前研究的CAR-T療法已經擴展到了骨髓惡性腫瘤和實體瘤，而面臨的挑戰是還未找到可靠的腫瘤特異性細胞表面抗原。需要注意的是，CAR-T療法可能產生嚴重的全身不良反應，包括腫瘤外效應、細胞因子釋放症候群以及神經毒性等，甚至導致患者死亡，往往需要重症監護。研究人員需要著重關注減輕和治療這些併發症。此外，研究人員還需要幫助CAR-T細胞進入腫瘤或免疫特異性位點，並找到解除腫瘤微環境信號的方法，防止T細胞的「武裝被解除」。與傳統的自體CAR-T療法不同，通用型CAR-T療法則可以實現更快速和更便宜的治療，可以對異體T細胞進行提前製備，隨時提供給患者。並且，它也不受患者自身T細胞質量的影響。
在過去一年中，基因編輯、基因療法等基因治療的科學研究報導了多項臨床試驗的成熟數據，證明了在各種嚴重人類疾病中基因療法的有效性和安全性。在學術科研中進行的概念證明和臨床研究中的療效驗證的基礎上，基因治療正在加速臨床和商業的發展。科研人員通過與生物技術、製藥公司建立合作夥伴關係，不斷擴大專業知識，從以學術為基礎的「家庭工業生產」轉變為工業藥物開發，將對人類疾病治療產生更廣泛的影響。
但基因療法的臨床應用仍然存在許多挑戰，包括將基因轉移或編輯效率提高到有效治療疾病所必需的水平，處理重複體內給予載體的免疫應答，並就社會爭議問題達成共識。此外，與包括政府和保險公司在內的醫療報銷機構合作開發新報銷模式也很重要。總之，基因治療具有為人類健康提供長久益處的潛力，過去幾年的科學進步和臨床成就表明，這種療法終將成為治療嚴重人類疾病的重要部分。
參考文獻：
1.Genetherapycomesofage
2.Thecomingofageofgenetherapy：Areviewofthepastandpathforward
原標題—Science新年發文：基因療法時代即將到來，挑戰不容忽視