現行監管框架，對於新的個體化療法開發，有時顯得力不從心。個體化療法的不斷發展，促使監管機構重新思考現行的製藥、臨床前和臨床開發及其監管模式，通過公立-私營部門合作，發揮監管靈活性，使得有效的個體化療法，能夠最終服務於亟需患者。
選擇先前開發的現成適用的療法，用於解決個體的病症的個體化醫療概念，已經存在了數十年時間。但隨著分子醫學的不斷發展進步，開始出現只針對一名患者或幾名患者開發的個體化療法，這些與傳統技術不同的技術，有望解決成千上萬種存在獨特的分子缺陷的遺傳病、獲得性疾病患者痛苦。
近日，FDA生物製品審評與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士、副主任Celia Witten博士在Gene Therapy雜誌發表文章指出，真正發揮定製療法的潛力，滿足嚴重病症患者的未竟醫療需求，需要轉向能夠提供個體化治療產品的端對端方法，尤其是在直接使用載體基因療法、基因修飾細胞療法，以及反義寡核苷酸（ASO）基因療法的領域。制定監管框架，是實現支持個體化醫藥產品開發的基礎，這種框架，與過去一直採用針對數以萬計或更多患者開發醫藥產品的方法有所不同。
隨著這一框架的發展，應該在適當的範式背景下，依據IND申請法規，促進符合倫理要求和安全的患者治療。開發針對從1名到數百名潛在患者的醫藥產品，在不遠的將來，會成為常態。上述框架的特點，決定了需要在未來的幾個月內，相應框架的開發將明顯提速。理想的情況，是建立在現有法定機構的基礎上，不需要新立爐灶。對於亟需療法來講，這一新框架具有潛在的重要性，需要監管機構、患者、學術界、醫藥行業與其它利益攸關方攜手共進。FDA認識到，在相關的基因療法產品開發過程中，保持透明至關重要。
除了制定適用的監管框架外，這些產品所面臨的其它問題，還包括確定用於患者治療之前所需的支持性臨床前證據，符合使用目的的高質量產品的生產，以及了解在患者接受治療時應獲取的有關疾病的特定臨床信息。另外，如果這些醫藥產品顯示出希望，則需要一種可持續的方式送達亟需患者，這是保證患者用上藥、用好藥所必需的。但在現行的商業角度下，卻難以保證。
針對使用腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）載體直接遞藥的基因療法的具體案例，對其它情況，例如某些基因修飾細胞療法和ASO，具有啟發性。對於AAV的具體情況，目前在製藥方面的局限，會導致某種程度地「剛剛好」現象。在這種情況中，對於患者太少或患者數量眾多的情況，目前沒有可行的商業解決方案；但對於患者人數規模適中的適應症，卻「剛好」有適合的商業解決方案。
數據來源：參考資料[1]，藥明康德內容團隊製圖
目前，腺相關病毒（AAV）基因療法載體的製備生產產能，尤其適合於每年需要治療患者數為100~10000名的中等規模目標人群。
在生產技術方面，目前所受到的限制，涉及到現有的製備生產AAV的表達系統。由於存在技術瓶頸，無法滿足更多的患者群體所需的產品數量。另一方面，如果患者數量過小，製備生產成本又成為變數，在商業上不具的可行性。另一方面，針對數百至數千名患者人群的基因療法的放大與純化的複雜性問題，已經得到合理解決，能夠滿足中等規模目標患者人群的需求。
但是，目前面臨載體生產的細胞系效率低下的難題。因此，即便在概念上可行，也無法每年生產出服務於成千上萬名患者的基因療法產品。採用AAV載體的反義基因療法或基因編輯療法，可將原蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）水平降低一半，可能成為這類廣泛適用的療法的範例。藉助於這種方法，有望在發生心臟事件後，為相關的心血管疾病高風險人群減輕風險。
另一方面，很多罕見遺傳病往往意味著高發病率和死亡率，儘管這些罕見遺傳病影響的人群非常少，往往只有1到100名患者。與將基因療法擴展至大量的目標人群相比，對目標人群為1到100名患者的相關療法的需求，可能更為緊迫。目前醫藥行業有潛力治療多種超級罕見病，但是要在如此小的目標人群中開展臨床試驗，製備生產高質量的AAV載體，可能會導致成本過高。此外，這類產品通常在學術環境中開發，即便有證據表明相關療法安全、有效，但在商業上也很難具有吸引力。因此，FDA一直致力於與聯邦機構、工業界、學術界和患者權益團體積極合作，以解決該領域的未竟醫療需求。FDA認為，採用公立-私營部門合作的聯合體模式（consortium），適合於解決滿足對AAV載體基因療法與其它個體化療法的迫切需求所面臨的難題。
AAV載體基因療法的公立-私營部門合作的目的，是實現定製基因療法產品的獲得，解決嚴重的未竟醫療需求。通過公立-私營部門合作，可為關鍵問題提供端到端解決方案，將基因療法的開發和應用限制在非常罕見的遺傳疾病中，包括通過使用創新的貝葉斯與適應性臨床試驗設計，促進相關產品在獲批之前與獲批之後的供給。可以預期，解決個體化基因療法產品的需求，還將促進相關的科學、技術和法規發展，從而可以推動整個基因療法領域的發展，尤其是基因組編輯領域的發展。
如果能夠成就一些更為具體的範例，對破解目前遇到的針對非常罕見的疾病的基因療法開發過程中的瓶頸，會很有用。首先，儘管與具體患者互動的學術研究者，通常最有能力幫助開發針對超級罕見病的療法，但在AAV生產或先進產品開發的經驗方面，往往有所不足。因此，如果只靠相關學者，會出現無法提交註冊申請文件的情況。通過聯合體的形式，製備生產非專有的AAV載體套件，有助於將治療與治癒遺傳疾病的構想付諸於具體實踐，能夠增加解決未竟醫療需求的開發產品的數量。
其次，如果在學術機構製備生產符合現行藥品生產質量規範（cCMP）要求的小批量產品，會面臨成本和時間方面的挑戰；具備相關產能、能夠以合理的價格及時製備生產相關產品的合同製造組織（contract manufacturing organizations，CMO），鳳毛麟角，為數不多，找準合適的候選者，需要下一番功夫。如果能夠在一家或幾家具備相關產能的設施，針對註冊申請和監管要求，將標準化規程文件記錄到主文件中，有助於減輕與每個相關的新產品製備生產相關的監管負擔。
第三，開發IND申請和臨床試驗方案模板，可以部分解決不熟悉註冊申請流程（例如提交IND申請流程）的學術研究者所面臨的挑戰。
第四，對於那些不在獲得相關治療產品協議規定的資質標準範圍之內的患者，聯合體可以協助制定統一政策，擴展相關療法產品的獲取範圍。針對非常少的人群進行個體化治療的患者持續生產相關基因療法產品的關鍵問題，最後需要通過公立-私營部門合作來促進。
此外，通過慎密的科學、技術規劃，基因療法最終被證明是有用的；在某種程度上，可用於規模更大的目標患者人群的治療，在商業上，具備可行性潛力；並能夠無縫地從非專有系統轉換為專有系統。從財務的角度看，相關產品的對外許可（licensing-out），連同附帶開發的先進生產技術的許可，會有助於上維持公立-私營部門合作關係。
最為重要的是，現行監管框架，對於超級罕見病治療產品開發中的一些問題，有時會顯得無能為力。如果能夠解決這些相關問題，開發治療罕見病的相關療法的平均時間，預期會減少至少一半。這種方法的真正落地，可能需要監管機構採取更為靈活的方式。隨著越來越多的個體化產品正在進入管線，解決這些挑戰的時機已經成熟。
數據來源：參考資料[1]，藥明康德內容團隊製圖
採用聯合體模式，將在具有豐富製造經驗的場地生產高質量的基因療法產品。通過使用模板和引用用於註冊提交的主文件，預期可以減少註冊提交的負擔，從提出治療方法到評價其作用的時間，最終將減少大約一半或更多。
制定適用的監管框架，成功完成腺病毒相關載體（AAV）聯合體計劃，可作為開發其它個體化療法的範式，例如針對罕見癌症所特有的多種抗原的轉基因T細胞療法，以及針對單個患者或非常罕見突變的反義寡核苷酸（ASO）基因療法。
為了讓這樣的模式在全球範圍內獲得成功，能夠最終服務於超級罕見病患者，監管機構之間應保持國際協調，允許使用在一個監管機構管轄區域內開發和生產的個體化產品，以便居住在其它監管機構管轄區域內的亟需患者能隨時得到相關產品治療。個體化或定製療法的發展，促使監管機構重新思考現行的製藥、臨床前和臨床開發及其監管模式。最終能夠實現及時交付安全有效的醫療產品，改變患者的生活，將實現大家期待已久、樂見其成的共同心願。
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[8] 藥明康德內容團隊. 個體化醫療的「新篇章」：定製療法的機遇、挑戰和希望. Jun 12, 2020. Retrieved Jun 12, 2020 from https://www.sohu.com/a/401317634_282570
來源：藥明康德