圖片來源：Viktor Koen
Carole Godain記得9年前自己參加的臨床試驗的許多細節。她按下藍色按鈕使用化療藥物，而那盞綠燈證明藥物正在滴入血管。
大家都說，Godain的時間不多了。她患有結腸癌，第一次治療失敗了，最後一次身體掃描顯示她的肝臟裡有27個腫瘤。因此，這位法國心理學家抓住機會，參加了在維勒尤夫的保羅布魯瑟醫院的一項試驗。該研究旨在測試在一天中的特定時間給藥能否更有效或減少毒性副作用。理想情況下，它能同時完成這兩項任務。「我有興趣增加我被治癒的機會。」Godain說。
今天，43歲的Godain已經沒有了癌症。負責其治療的腫瘤學家Francis Lévi,說，儘管如此驚人的結果是反常的，但新證據應該會使人們對時間療法更感興趣——合理安排治療時間，能提供最多的幫助，並造成最小的傷害。
40多年來，科學家深入研究了身體的晝夜節律（生物鐘）如何影響人體對藥物的反應，進而改變從哮喘到癲癇發作等各種疾病的治療方法。研究表明，當今最暢銷的藥物在一天中特定的時間服用效果更好。「當你給藥時，你總是先注意劑量，但我們發現時間有時比劑量更重要。」Lévi說。
然而，時間療法，有時被稱為時間醫學，仍然處於臨床實踐和藥物開發項目的邊緣，而造成這種情況的原因多種多樣。直到大約10年前，科學家還無法解釋這些生理效應的分子基礎，臨床數據也不一致——例如，Lévi的早期試驗顯示對人們進行定時治療有明顯的好處，但後來更大規模的試驗卻產生了更多的混合結果。大多數病人沒有像Godain那樣幸運。
美國梅奧診所腫瘤學家Axel Grothey指出，時間療法面臨的挑戰是雙重的：「你需要更多可靠的數據，還需要證明它是可行的。」這種策略對於癌症治療來說是不切實際的。化療座位和電影一樣，都要提前預約。「下午4點的座位十分搶手，因為有太多的病人需要從那個時間開始。」Grothey說。
儘管如此，Lévi和其他一些人還是樂觀的。他認為，這些努力可以幫助闡明臨床試驗的不一致性，並使時間療法更加可行。作為世界上最大的癌症研究基金，美國國家癌症研究所（NCI）也呼籲研究晝夜過程如何影響疾病的進展和對治療的反應。
看鐘等點
去年，時間療法的宣傳力度得到了提升。就在NCI研討會1周後，諾貝爾生理學或醫學獎被授予3位闡明控制晝夜節律細胞機制的科學家。
生物鐘是一個非凡的系統。下丘腦的中央計時員在身體的幾乎每個器官和組織中協調一個外圍時鐘網絡，打開和關閉一組基因，包括一些編碼藥物分子目標的基因和分解藥物的酶。
這些生物鐘基因在癌症中尤其重要，因為它們控制著細胞周期、細胞增殖、細胞死亡和DNA損傷修復——所有這些過程都可能在癌症中失控。
有些但不是所有癌症也有時鐘，研究人員正試圖弄清它們的日常節奏。華盛頓大學醫學院神經腫瘤學家Joshua Rubin和同事計劃啟動一項針對惡性膠質瘤的時間療法臨床試驗，他們需要檢查癌症是如何隨著時間的推移而發展的。
因此，研究人員從病人腫瘤中提取細胞進行改造，使其在生物鐘基因開啟時表達螢光素酶。然後他們進行了觀察。「它是如此的充滿活力，亮光不停地點亮和熄滅。」Rubin說。
研究小組開始在細胞周期的不同時間用藥物治療腫瘤細胞，並發現它們在接近生物鐘基因Bmal1每天的表達峰值時對口服藥物替莫唑胺最敏感。科學家推斷，如果患者在Bmal1表達高峰時服用藥物，藥效可能更好。目前，他的研究小組正在小鼠模型和20幾名患者身上驗證這一假設，讓他們在一天中的不同時間服用藥物。
另一方面，時間療法令一些人感到興奮，部分原因在於其簡單性。加州大學聖地牙哥分校神經腫瘤學家Jeremy Rich說：「如果我們僅通過改變一些時序安排，就能幫助人們減少藥物副作用、延長壽命、提高生活質量，那真是再好不過了。」例如，類固醇水平是與生物鐘同步的。科學家在20世紀60年代末發現，上午服用治療關節炎和哮喘的合成皮質類固醇藥物甲基培尼皮質醇，比在其他時間服用更為安全。這是由於負責皮質醇釋放的下丘腦的反饋通路在早上最不容易被抑制 。
弗瑞德·哈金森癌症研究中心神經外科醫生Eric Holland 說，這些節律可能也會影響病人對放療的反應。Holland已經證明了皮質類固醇會降低放療對人體的療效，並在小鼠中發現了放療的最佳時間。
但不同治療的最佳時間似乎都不相同。這也許可以說明為什麼許多試圖證實控制給藥時間好處的研究得到了模稜兩可的結果。Lévi團隊在564名轉移性結直腸癌患者中檢驗了時間療法和常規化療的治療效果，結果顯示兩組的存活時間整體相似。但是，當把患者按性別分組時，研究人員發現對於男性來說早期死亡的風險下降了25%，而對女性來說上升了38%。研究人員表示，在一天之中，男性對一種抗癌藥物的最耐受時間比女性要早4到7個小時，而且，癌症治療會對女性產生更強的毒副作用。
年齡也是影響個體晝夜節律的因素之一。人體生物鐘傾向於在青少年時期發生轉變——偏好晚睡晚起，但隨著年齡增長又會變回去。
追蹤生物鐘
芝加哥西北大學費恩伯格醫學院睡眠醫學主任Phyllis Zee表示，時間療法有很大潛力，但需要找到實用的生物標誌物幫助臨床醫生確認治療的最佳時間。她說：「這些標誌物才是時間療法得以應用的關鍵，目前我們還沒有準備好迎接時間療法的黃金時代。」
Lévi一直在努力嘗試研究如何更好地追蹤個體生物鐘。在開始家庭時間療法之前，Godain戴了一個類似手錶的裝置以記錄她的生物鐘。Godain擁有很規律的睡眠—清醒周期，Lévi認為這可能對她的成功治療起到了積極的作用。
研究人員現在正在運用更複雜的工具辨別晝夜節律時間，包括戴在胸部的溫度傳感器、血液樣品和唾液測試。賓夕法尼亞大學的一個研究小組正在整合來自可穿戴設備、智慧型手機應用和生理樣本的數據，以定義每個人的「時序組」，確定用於優化時間療法的最佳預測因子。
從某些角度看，時間療法可以代表個體化治療的一個方面。維吉尼亞理工學院分子生物學家Carla Finkielstein說：「將時間維度納入個體化醫學領域，會帶來巨大的變化。如今我們已經有了很好的分子學基礎。希望這是個良好的開端。」
時間療法還面臨著其他現實挑戰。費用和便利性是主導醫院開展時間療法決策的核心因素。法國裡爾大學分子藥理學家Bart Staels承認，將心臟手術限制在一天中的特定時段是不現實的。
英國曼徹斯特大學內分泌學家 David Ray 表示，製藥公司不願意採取時間療法主要有幾個原因。即使不考慮時間，讓患者服藥都很困難。據統計，只有約50% 的慢性病患者遵循治療建議。更重要的是，監管機構可能會堅持認為，針對時間優化藥物，需要提供更多的警告，以警示不按時服藥的風險。
無論如何，對於時間療法的擁護者而言，這一方法的前景前所未有的光明。但考慮到試驗結果的參差不齊，以及實施中面臨的實際挑戰，許多科學家仍然保持謹慎的態度。
Grothey說：「終有一刻，我們要麼需要徹底重新考慮時間療法，努力獲得更多的數據使其發揮作用，要麼承認這只是腫瘤學史上的一個附註。」他想起20年前自己進入癌症領域時，人們也曾對時間療法感到興奮，但是那種情緒轉瞬即逝。他說：「當時我們很多人都因為這個方法太過複雜而放棄了它，而且當時也缺乏必要的技術手段。不過，現在可能會不一樣。」
（唐一塵編譯）
《中國科學報》 (2018-06-07 第3版 國際)