肌肉萎縮症的基因療法

2020-12-20 中國科學技術館

圖片來源：Pixabay

研究人員用基因療法治療患有假肥大型肌營養不良症的狗。也許有一天，這種療法也能應用於人類身上。

假肥大型肌營養不良症是一種危及生命的肌肉萎縮症，這是最常見的一種肌肉萎縮症，主要發生在男性身上，每3500名男孩中就有1名會患有這種疾病，他們的肌肉在童年時期就會開始萎縮。這種疾病通常會導致患者在青少年時期就不得不依靠輪椅生活，並且常因心臟或呼吸衰竭而早亡。目前還沒有治癒這種疾病的方法，但最近一項在狗身上進行的試驗給我們帶來了希望。

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這種疾病是由於患者出現基因突變，導致肌肉細胞無法產生足夠的抗肌萎縮蛋白（dystrophin）而引發的，抗肌萎縮蛋白可以保護肌肉在受到牽拉時不被損壞，也不會隨著年齡的增長而流失。在最近的一項研究中，科學家利用CRISPR/Cas9基因編輯工具提高了4條患有假肥大型肌營養不良症的狗的肌肉蛋白水平。在狗身上取得的這一進展，可能有助於推進人體臨床試驗。

由美國德克薩斯大學西南醫學中心領導的研究團隊，用患有假肥大型肌營養不良症的小獵犬進行了此項試驗。科學家對這些狗的肌肉細胞進行基因編輯，以敲除限制這種蛋白生成的關鍵障礙——一段有問題的編碼蛋白的DNA片段，患有此病的犬科動物和人類都擁有這個基因片段。此後約兩個月內，這些狗體內產生了更多的抗肌萎縮蛋白，骨骼肌中的抗肌萎縮蛋白達到了正常值的90%，具體數字根據肌肉類型和所用劑量而有所不同（其中有些狗體內的抗肌萎縮蛋白產量明顯偏低）。治療的關鍵目標——心肌中的此類蛋白含量達到了正常值的92%。相關研究已發表在《科學》（Science）雜誌上。研究人員稱，他們在基因組的其他區域並沒發現有所改變（也就是沒有基因脫靶問題），這是基因編輯領域普遍關注的問題，也沒有證據表明這項技術會使實驗狗患病。 

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為了對狗的肌肉細胞進行基因編輯，德克薩斯大學西南醫學中心的分子生物學家、這項研究的負責人埃裡克·奧爾森（Eric Olson）及同事使用了基因工程病毒作為輸送裝置。研究人員敲去病毒自身的一部分DNA，為裝載基因編輯工具騰出空間。一些病毒攜帶了Cas9酶，它負責像分子「剪刀」一樣，將阻礙肌肉細胞中抗肌萎縮蛋白生成的DNA序列剪斷。另一些病毒則攜帶了引導分子，負責幫助Cas9識別應該在何處進行剪切。

奧爾森的團隊之前已經證明，CRISPR可用於治療嚙齒類動物和實驗室培養的人體細胞的假肥大型肌營養不良症。新研究是這項技術在大型哺乳動物中取得的首次成功。在這項研究中，科學家只測量了蛋白水平的恢復，並未探索這種幹預是否改變了狗的行為及日常生活。

為假肥大型肌營養不良症患者注射一次攜帶有CRISPR基因編輯工具的病毒，效果究竟能持續多久還未可知。奧爾森及同事希望，單次劑量就能維持足夠久的療效，但在得出這一結論前，他們還需要更進一步的研究。美國西北大學遺傳醫學中心的遺傳學家及心臟病專家伊莉莎白·麥克納利（Elizabeth McNally）表示，如果患者需要在較長時間裡進行多次治療，他們可能無法使用相同的病毒載體，「患者體內可能會產生抗體，所以在病毒傳送裝置方面會存在很多問題」。麥克納利沒有參與這項研究，不過他是奧爾森創辦的公司的科學顧問，這家公司的目的就是要把這項技術推向商業化。

目前，由Sarepta Therapeutics公司製造的一種需要持續注射的藥物，是美國市場獲批的針對假肥大型肌營養不良症的唯一治療方法，可以將抗肌萎縮蛋白水平提升不到1%。與奧爾森的方法不同，這種目前在臨床上並沒有什麼效果的療法主要作用於RNA（DNA最終轉錄成的分子），並未改變異常的DNA序列。

哈佛大學幹細胞生物學和再生醫學教授、假肥大型肌營養不良症研究人員艾米·韋戈斯（Amy Wagers，未參與上述任何一項研究）認為，這兩種方法都可能有助於提高抗肌萎縮蛋白的水平。「這項研究能從小鼠擴展到大型動物模型上，非常令人興奮，」韋戈斯說，但她隨後又補充道，「正如論文作者意識到的那樣，這只是一項初步研究，只研究了少量動物和短期效果」。

Sarepta Therapeutics公司獲批的技術和奧爾森尚在實驗期的技術，針對的都是同一種假肥大型肌營養不良症患者，即攜帶抗肌萎縮蛋白基因突變的患者，此類患者約佔病患總數的13%，在美國至少有1000名。「我們需要在狗身上做長期安全性測試和有效性研究，」奧爾森說，「如果沒有問題的話，幾年後我們就可以準備在人體內測試這種技術了。」

撰文：迪納·法恩·馬龍（Dina Fine Maron） 

翻譯：馬曉彤

文章來源：環球科學

 

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