全球首款基因療法治療遺傳性視網膜疾病的療效似乎打了折扣,然而又...

2020-12-11 視網膜色素變性

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導言

兩年多前，也就是2017年12月19日，是眼科治療史上裡程碑式的一天。

FDA批准了美國Spark Therapeutics公司的Luxturna基因療法，用於治療由RPE65基因突變導致的遺傳性視網膜疾病（Inherited Retinal Disease,IRD）,包括Leber先天性黑曚（LCA）和RPE65突變導致的視網膜色素變性。

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在那之後，我們後續也追蹤報導了這款備受矚目的療法

【推薦閱讀：FDA批准的那個首款視網膜疾病基因治療，現在怎麼樣了】

但2年多過去了，經過更長時間周期考驗的Luxtuna似乎遇到了一些麻煩。

而麻煩又是如何解決的呢？

PART-1

意料之外的結果

在Luxturna基因療法面試的第一年，一切似乎都在往好的方向發展，接受治療的患者在跟蹤隨訪中都出現了不同程度的視覺功能改善。

然而轉折點發生在接受治療的第二年，一部分患者的視覺功能又出現了反覆，甚至下降。

這也驗證了Luxturna上市前的一個魔咒——來自美國臨床評估與審查研究所（Institute for Clinical Evaluation and Review，ICER）的首席醫療官David Rind談及的一句話」儘管該療法幾年內改善視力效果顯著，但是其療效持久性卻不得而知。」

PART-2

推測原因

Luxturna療法所治療的患者是Leber氏先天性黑曚的患者，這類患者是RPE基因出現突變，而Luxturna正是使用腺相關病毒（AAV）將正確的RPE65基因傳遞到視網膜中行使功能。

研究人員推測Luxturna出現長期治療效果下降，可能有兩個原因導致。

其一：可能由於AAV載體的遞送的基因表達水平隨時間下降了。

其二：也可能由於患者自身的RPE65蛋白缺乏，引起了視網膜變性，並對外源表達的RPE65蛋白產生了抵抗。

PART-3

轉機初現

美國California University和Case Western University的研究團隊針對這一情況做了一項動物實驗研究：

研究人員首先製作了Leber氏黑曚的小鼠模型，然後在小鼠體外細胞以同源修復（HDR)的方式對突變位點的修復，結果發現HDR的效率僅為0.03%，根本不能恢復RPE65的功能和改善疾病的表型。

之後研究人員又嘗試向視網膜下遞送腺嘌呤鹼基編輯器（ABE)及優化後的ABE變體（ABEmax），然後發現了有兩種種變化：

1、ABE密碼子優化後可以產生更穩定更高的蛋白表達；

2、ABEmax具有更強的鹼基編輯效率和精度，可以以最小的脫靶率糾正無義突變。

體外驗證ABE對RPE65突變的校正率

以上是研究人員在動物體外試驗取得的重大發現，那麼進行動物體內試驗就變得格外值得期待了。

於是研究人員生產了三種慢病毒載體，將ABEmax通過注射遞送至小鼠視網膜的色素上皮層（RPE）組織進行表達，以評估該鹼基編輯方法的功效。

注射五周後，研究人員通過蛋白質免疫印跡法檢測了實驗組和對照組小鼠嚴重RPE65蛋白的恢復情況。

結果發現：經ABEmax處理過的小鼠成功表達了定位正確的RPE65蛋白。且ABEmax處理的最大矯正率可達11%，且未檢測到脫靶編輯。

且該組小鼠在完全黑暗適應後顯示出11-順式視黃醛（產生視覺的重要物質）的大量生成，視覺周期得以恢復，不僅恢復了視網膜細胞功能、視覺功能，從視網膜到初級視覺皮層的視覺通路的功能完整性以及皮層反應也得到了恢復。

ABEmax處理小鼠視覺周期、視網膜功能的恢復

PART-4

展望未來

該研究作者Krzysztof Palczewski表示：「在這項概念驗證研究中，我們提供了基因編輯在矯正引起遺傳性視網膜疾病的突變和恢復視覺功能方面的臨床潛力的證據。在接受基因編輯治療後，我們研究的小鼠可以根據方向，大小，對比度以及時空頻率來區分視覺變化，這些結果非常令人鼓舞，這代表著遺傳性視網膜疾病治療方法的重大進步」。

同時，這項研究如果儘快推進人體試驗後，能精準應用到Luxturna的後續治療中，會進一步提升基因治療視網膜疾病的成效。

參考文獻

[1] Restoration of visual function in adult mice with an inherited retinal disease via adenine base editing.Susie Suh,Elliot H,Nature Biomedical,Engineering（2020）10.19.

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