精準治療時代，分子標記物（Biomarker）無論對診斷還是治療都有決定性作用。在CSCO廈門2019學術年會期間，青島大學附屬醫院腫瘤內科病區李紅梅主任接受MED24採訪時，談了非小細胞肺癌基因檢測的方法，常見靶點和意義。
/肺癌有哪些常見分子靶點？ /
非小細胞肺癌中，腺癌最常見生物標誌物當屬EGFR、ALK融合基因以及ROS1、RET、MET等，而鱗癌的驅動基因和標誌物相對少，因此腺癌更容易從靶向治療中獲益。
EGFR突變在亞洲人群突變率遠遠高於歐美，其抑制劑10年間從一代到三代不斷演進，為患者帶來很大獲益。EGFR有常見突變，也有非常見突變，對非常見突變，二代的TKI抑制劑顯示出較好療效。一代和二代耐藥之後，仍有接近50%的患者出現T790M突變，使用三代TKI抑制劑的PFS達到18.9個月，因此三代的藥物也已經推向了一線治療。並且一代、二代的藥物價格也不斷走低，這對於肺癌患者來說都是非常好的消息。ALK融合基因在患者人群中比例較低，但患者相對年輕，對靶向治療的PFS獲益也非常久，其藥物也有三代，它的突變也是在耐藥之後建議再檢測。隨著對腫瘤驅動基因研究的不斷深入，基因檢測——分子分型——個體化治療的模式會更加流行。
/ 基因如何檢測？有多重要？/
取得患者的組織、細胞或血液、體液（如胸腔積液）獲取患者DNA並進行二代測序，把結果與健康人群相比，就可以找到患者的異常基因。這種模式未來還會發現很多新的biomarker，包括新的驅動基因，以及對應的靶向藥物。基因還可作為治療預測因子——EGFR或者ALK基因陽性，可以用相應的靶向藥物，結果陰性，則應該再檢測PD-1/PD-L1免疫檢查點。
但PD-L1並不是完美的免疫治療預測因子。臨床研究中也發現，對於K藥來說（派姆單抗），PD-L1高表達患者使用免疫治療效果更好，但O藥（納武單抗）的研究顯示， 即使PD-L1陰性的患者，如果 TMB高，則仍然有好的療效，說明TMB腫瘤突變負荷預示著對免疫治療的獲益。TMB腫瘤突變負荷和PD-L1並沒有明顯相關性，其與免疫治療的具體關聯還需要大量病例研究進一步闡明。臨床上也發現腫瘤免疫治療一些其他正相關和負相關因子，例如有EGFR突變、ALK融合基因的患者，往往免疫治療效果不好；而TP53、KRAS等突變的患者，可能對免疫治療獲益。李紅梅主任建議，基因檢測對於腫瘤治療十分重要。在經濟條件允許時，患者應儘早做大panel檢測，更容易選擇合適的治療。而經濟條件受限的患者，醫生根據患者的組織學的特徵，結合NCCN、CSCO指南等，可以選擇一些關鍵性的基因檢測。
/ 典型臨床案例 /
李紅梅主任曾在臨床上遇到一個非小細胞肺癌患者，使用一代TKI抑制劑吉非替尼效果明顯，但兩年後肺部病灶還是進展了。患者不願做組織活檢，選擇了血液檢測，結果顯示T790M陰性。李紅梅根據既往經驗判斷，患者雖然腫瘤增大，但突變負荷不一定很大，血檢可能檢測不到，因此說服患者取組織活檢，又發現T790M陽性。患者使用了一個三代的TKI抑制劑奧希替尼，腫瘤又重新縮小，目前患者使用三代藥物接近十個月，生活質量非常高。該案例提示，血檢和組織檢測吻合性很好，但敏感性有可能較低。醫生應充分考慮各種因素，儘可能為患者找到靶點。
編輯：L10視頻：鄭歡校審：郭穎