目前，隨著肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定，肺癌分型已經由單純的病理組織學分類進一步細分為基於驅動基因的分子分型。那麼臨床上，哪些肺癌患者需要進行基因檢測？又該如何選擇基因檢測？南京大學附屬金陵醫院宋勇教授為大家分享臨床基因檢測的實踐經驗。
姚豔雯教授：目前可手術的I-III期肺癌患者，經過手術可以獲得較充足的腫瘤組織樣本。這些術後患者是否需要進行基因檢測？
宋勇教授：對於可手術的非小細胞肺癌（NSCLC）患者來說，術後到底要不要基因檢測，其根本在於這類患者術後是否能從分子靶向治療中獲益。長期以來，臨床醫生在研究和實踐中進行了大量的探索，希望能夠找到證據證明，驅動基因陽性的NSCLC患者可以從術後分子靶向治療中獲取更好的生存。到目前為止，有循證醫學證據支持的就是EGFR突變患者。而ALK、ROS1等驅動基因的臨床研究正在進行中，相信未來也會有一個明確的答案。
目前，針對EGFR突變患者的術前新輔助治療以及術後輔助治療都有很好的臨床研究以及循證醫學證據。同時，這些研究基本上都是由中國學者領導完成的。包括ADAURA研究（註：ADAURA研究發現，相比於安慰劑，術後奧希替尼輔助治療將患者2年內死亡和復發風險降低了79%）在內的一系列大型臨床研究表明，如果選擇合適的藥物，IB-IIIA期的患者可能從術後分子靶向輔助治療中獲益。總體上，IB-IIIA期的患者非常有必要進行基因檢測，其中EGFR、ALK、ROS1是需要重點關注的幾個基因。
姚豔雯教授：EGFR突變通常存在在腺癌患者中，因此指南等也推薦腺癌病人常規行基因檢測，那麼對於鱗癌患者來說是否推薦做基因檢測呢？
宋勇教授：需要確定的是鱗癌的診斷是基於大標本還是小標本得出的。如果是手術標本診斷的鱗癌，一般不推薦做驅動基因檢測，因為目前治療相關驅動基因主要還是發生在腺癌中。
而在小標本診斷的情況下，這部分組織可能並不能反映整體腫瘤組織的狀態，尤其是對於混合性腫瘤組織來說，鱗癌的診斷不一定完全正確。同時，臨床實踐也告訴我們，有部分鱗癌患者基因檢測能發現驅動基因陽性，療效也比較好。因此，小標本診斷鱗癌的患者可考慮進行基因檢測。
姚豔雯教授：臨床上往往會遇到一些病人，用傳統ARMS法檢測出EGFR陽性，卻出現一線TKI耐藥的情況，不知該如何解釋？
宋勇教授：臨床上，ARMS法的檢測範圍大概在10個基因左右，而這10個基因之外的伴隨突變如何，ARMS法檢測卻無從得知。事實上，一線EGFR-TKI耐藥的原因，主要就是合併伴隨突變，如TP53、PIK3CA等等。這些都是患者出現原發耐藥的機制，或者無進展生存期（PFS）較短的原因。
而高通量的二代測序（NGS）可以一次解決這些問題，可以提前預測患者是否可能會出現耐藥情況，在一線治療時加以考慮，或者採用聯合用藥方案改善患者的PFS。
因此，臨床上不僅要通過基因檢測，將靶向治療受益的患者挑出來，還要提前預知靶向治療效果不好的患者，合理地調整治療方案。這也就是所謂的沒有最精準，只有更精準。
姚豔雯教授：當患者腫瘤組織樣本不夠的時候，是否可以考慮使用液體活檢？
宋勇教授：目前，基因檢測的樣本主要有兩種，一是基於組織的檢測，直接對腫瘤組織或脫落細胞進行檢測。對於組織學檢測來說，只要標本質控達標、方法可靠，NGS結果便是可靠的。第二種情況，當組織樣本無法獲取或標本量較少無法進一步進行NGS檢測時，液體活檢便可以作為一種對組織NGS檢測的補充。
而對液體活檢結果的解讀，如果結果是陽性，那麼我們可認為這一結果是準確的。但是，如果檢測結果是陰性的，我們就需要好好甄別，仔細思考，要考慮有假陰性的可能性。
此外，一般來說，胸腔積液等體液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）含量會比外周血豐富，因此檢測陽性率、豐度會比外周血高一些。在無法獲取組織標本的情況下，如果存在癌性胸腔積液、心包積液等，可優先選擇這些來進行檢測。當然，液體活檢也有無創、連續動態檢測的優勢，在疾病進展復發預測等方面具有一定的優勢。
姚豔雯教授：臨床上，很多患者確診時已經到了晚期，能獲取的腫瘤組織樣本非常有限，這種情況下該如何選擇合適的基因檢測方案？
宋勇教授：臨床上，我們經常會遇到樣本量比較少的的情況，因為在某些情況下，臨床醫生只能取到少量的樣本。因此，如何將有限的樣本儘可能地利用起來獲取更多的信息，也是臨床上非常關注的問題。
對此，我有兩個建議。第一，臨床醫生經常會遇到這樣的問題，在做完一系列免疫組化後發現組織標本不夠做分子檢測了。所以，鑑於標本的有限性，如果能夠非常明確其病理分型，應避免再進行更多的免疫組化指標檢測。第二，在檢測方法上，如果條件允許，優先做高通量的NGS檢測，對常見的靶點進行全面檢測。之前在基因檢測專家共識巡講活動中，與其他專家們討論後大家一致認為，如果有條件，儘量一次解決問題。因為，如果選擇小通量、單基因的檢測，一旦結果是陰性，需要了解更多的基因變異情況，就沒有組織再進行檢測了。
姚豔雯教授：目前腫瘤突變負荷（TMB）也是腫瘤免疫治療領域非常火的一個標誌物，在您看來臨床上哪些患者可以考慮做TMB檢測呢？
宋勇教授：首先，TMB作為免疫治療的biomarker還需要更充分的臨床證據。因為TMB和PD-L1不同 ，PD-L1臨床上一致性研究很多，絕大多數臨床研究都證實PD-L1是可以預測免疫檢查點藥物療效的。
雖然早期的一些研究表明，TMB和免疫治療療效之間有關係，但是隨後的包括KEYNOTE-189、KEYNOTE-021（註：2019年WCLC大會上，這兩項III期臨床研究都表明，TMB與免疫聯合化療的療效無關）在內的大型臨床研究發現，對於聯合治療來說，無論是免疫聯合免疫還是免疫聯合化療，目前的證據顯示TMB的預測價值尚有限。
美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南雖然推薦了TMB，但是同時也加了一條提示，目前還沒有形成專家共識。因此我們在臨床上選擇biomarker的時候還需謹慎。但我也相信，由於免疫微環境的複雜性，免疫治療的療效預測未來一定是多指標組合綜合評估的時代。
姚豔雯教授：目前PD-L1有很多檢測試劑盒，您有哪些推薦的方案？
宋勇教授：在PD-L1最初的研究中，我們可以看到，研究人員採用的抗體克隆號是不一樣的，既有22C3，也有142等等一系列的抗體。當時，如果要用某種免疫藥物，一定要做相應抗體的檢測。但是，現在我們已經走過了這一階段了。候選抗體應越少越好，抗體多了人們反而不知道如何選擇。目前已經有一個相對比較確定的方案來解決這個問題。例如常用的22C3就是一個比較好的選擇。
此外，在方法學上，我們也需要注意兩點。首先，如果我們取到的樣本非常小，那麼由於腫瘤空間異質性的原因，可能無法反映整個腫瘤組織。其次，PD-L1的表達在腫瘤治療過程中也是動態變化的，因此，我們一定要在進行免疫治療前拿到組織樣本進行實時檢測。
姚豔雯教授：目前國內上市的NGS公司非常多，而且行業內也沒有明確的規範，患者該如何選擇？
宋勇教授：目前中國的基因檢測公司是全球最多的，檢測水平和檢測質量參差不齊的現象肯定也存在。對於循證醫學來說，如果有專家共識，就遵循專家共識；如果有更高級別的證據，就編寫指南，按照指南操作。而最高級別的證據，就是規範了，也就是國家管理部門制定的規範。
目前，國家藥品監督管理局（NMPA）已經批准了一些NGS檢測產品。因此，大家在選擇基因檢測產品時，可以優先選擇國家藥監局批准的項目。而對於NGS檢測來說，目前還需要時間去完善整個流程，未來國家藥監局也一定會制定相應的規範。
姚豔雯教授：臨床上仍舊會有部分患者排斥再次活檢，對於這種情況，您有哪些好的建議？
宋勇教授：臨床上，確實有部分患者主觀排斥二次活檢。此時，廣大臨床醫生需要從兩個方面去解決這個問題。
首先醫生自己的思想認識需要提高，要讓患者清楚的知道，再次活檢是非常有必要的。實際上，患者的依從性和醫生的信心以及醫生的溝通技巧都是有關係的。因此，病人的依從性其實不只是病人單方面的問題，實際上醫患雙方都有責任。
其次，要充分評估檢測從技術層面能否實現。目前，隨著人們對基因檢測認識的高度一致，呼吸內科、腫瘤內科、放療科等等相關科室在肺癌穿刺這方面確實做得很優秀。然而，問題是，即使大家穿刺都做得非常好，但是對於瀰漫性進展、病灶非常小或者病灶就在血管旁邊位置非常深的地方，我們依舊無法拿到組織樣本。雖然磁導航等新技術等可以幫助我們拿到組織樣本，但是耗時耗力。因此，這個時候，可以選擇液體活檢作為一個替代方案，無論是針對驅動基因還是免疫治療，都有一定的價值。
來源：醫學界腫瘤頻道
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