多肽藥物高效口服吸收新思路——長鏈脂肪酸偶聯

2020-12-12 佰傲谷

相較小分子藥物，多肽藥物在蛋白質相互作用靶點及G蛋白偶聯受體靶點結合方面有著獨特優勢，並且多肽藥物分子量遠小於各類單克隆抗體或蛋白類藥物。

隨著口服索馬魯肽的上市，口服多肽逐漸受到全球生物醫藥研發領域的廣泛關注（詳情請點擊：口服多肽，未來已來）。近日美國休斯頓衛理公會研究所的沈海法教授團隊發表了長鏈脂肪酸靶向分子促進多肽藥物口服吸收的相關文章，筆者將就文內核心內容做相應解讀。

由於胃腸道內存在胃酸、膽汁、胰酶等強酸強鹼及各類消化酶，多肽等大分子藥物極易被降解或變性。同時，黏膜表面的粘液層與黏膜細胞間的緊密連結結構，對口服大分子而言也是難以逾越的物理屏障。當然，最重要的還是因為分子量過大，造成多肽等大分子藥物通常無法通過被動擴散通過脂質雙分子層作用於細胞內靶點。SNAC等8碳、10碳滲透性增加劑（Permeation Enhancer, PE）可通過影響腸黏膜上皮細胞刷狀緣細胞膜的表面結構穩定性，在短時間內非特異性增加腸黏膜屏障整體的通透性，以增加索馬魯肽等多肽大分子藥物生物利用度，但存在引起腸道內細菌毒素等病原體進入血液系統的風險。雖然以往臨床試驗並無相關嚴重不良反應的報導，但顯然特異性的大分子腸道吸收機制才是最理想的解決途徑。

近年來除了轉鐵蛋白相關的大分子轉運外，長鏈脂肪酸（Long-Chain Fatty Acid, LCFA）相關的大分子轉運受體也是研究熱點。有大量研究報導腸黏膜細胞表面的脂肪酸轉運蛋白4（Fatty Acid Transport Protein 4, FATP4）可將腸腔內的LCFA轉運至細胞內，通過內質網從腸黏膜上皮基地側排出至淋巴管系統，從而實現LCFA的特異性吸收。本文中，沈教授團隊首先實現LCFA與艾塞那肽（Exendin-4, Ex4）定點偶聯，再通過殼聚糖納米膠囊將小分子多肽偶聯藥物包裹在脂質體內，最終實現Ex4的口服吸收。

LCFA-Ex4通過FATP4轉運至細胞內

體外實驗分別使用了FATP4高表達的Caco-2人結腸癌細胞與不表達FATP4的HCC827人肺癌細胞。同時，分別將Ex4與LCFA、中鏈脂肪酸（MCFA）和短鏈脂肪酸（SCFA）偶聯，雷射共聚焦顯微鏡顯示只有LCFA-Ex4可以被Caco-2細胞高效攝取。

Caco-2細胞內的LCFA-Ex4顯著多於其他組

文中介紹通過兩部反應實現LCFA與Ex4偶聯。首先，將焦碳酸二乙酯與Ex4 的C端組氨酸結合形成中間體，隨後再將LCFA與中間體偶聯。目前已上市的多種多肽藥物均是通過增加脂肪酸側鏈，實現與血漿白蛋白非共價結合的方式延長半衰期。本研究也發現LCFA-Ex4偶聯後，較游離Ex4半衰期延長2倍以上。口服LCFA-Ex4組與皮下注射Ex4組降糖效果相當，均比PBS對照組血糖水平降低59%。

口服LCFA-Ex4與皮下注射Ex4降糖效果一致

同時，本研究發現LCFA-Ex4被FATP4攝取入腸黏膜上皮細胞後被轉運至內質網，而並不是溶酶體，因此可以保證Ex4最終被完整地分泌入淋巴管系統。

LCFA-Ex4主要分布於腸黏膜上皮細胞內質網

為了實現更好的口服生物利用度，作者團隊首先以脂質體包裹LCFA-Ex4分子，再以殼聚糖納米材料膠囊抵抗胃酸等消化液腐蝕。通過對不同時間點小鼠不同組織內LCFA-Ex4含量的分析，可發現LCFA-Ex4主要在口服後2-4小時通過小腸淋巴系統吸收，並通過腎臟代謝出體外。

LCFA-Ex4的吸收與FATP4分布相符，主要於2-4小時被空腸與迴腸吸收

在C57BL/6和糖尿病模型db/db小鼠的動物實驗過程中，也可發現口服LCFA-Ex4（8mg/kg組）與皮下注射的血藥濃度曲線相似，可有效降低小鼠血糖水平。

總結

鑑於口服索馬魯肽的成功上市，SNAC藥物遞送系統在實現大分子口服中的作用重要作用得到了廣泛認同。單純依靠優化多肽分子的極性、氫鍵數量、分子量等參數，短期內很難在口服生物利用度方面實現質的突破，開發不同的藥物遞送系統及促吸收分子偶聯方案，是口服多肽藥物近期發展的主要方向。本文通訊作者沈海法博士曾就職於Lexicon Pharmaceuticals，是國際頂級納米遞送技術專家，現為美國休斯頓衛理公會醫院納米醫學系教授。據相關報導，沈教授於2011年起為上海斯微生物科技有限公司開發mRNA腫瘤疫苗遞送系統，並於2015年將相關技術專利授權與上海斯微。多肽與核酸類似，都極易被各類生物酶降解，只有通過特殊的遞送系統才可能達到治療組織。本文正是通過特殊的脂質體與殼聚糖納米材料保護，脂肪酸多肽偶聯藥物才可能避免消化液的降解，最終實現高效口服吸收，相信未來將有更多不同特殊製劑平臺技術用於多肽口服藥物開發。

參考資料：

Molecular targeting of FATP4 transporter for oraldelivery of therapeutic peptide. Hu et al., Sci. Adv. 2020; 6 : eaba0145.

相關焦點

  • 多肽類藥物:來自「老毒物」 卻是「黃藥師」
    因此，動物毒素多肽作為藥物研發的天然資源被高度重視，大量來源於動物毒素多肽的藥物被FDA 批准上市，還有部分來源於動物毒素的多肽藥物正處於臨床試驗階段。01蛇毒素多肽藥物蛇毒是一種主要由酶和非酶蛋白/多肽組成的混合物，來源於蛇毒素多肽的藥物很多已經被應用於臨床治療。
  • 天然抗體的位點特異性偶聯
    而位點特異性偶聯能產生更為均一的抗體偶聯物，從而確保了產品的可開發性和臨床應用。近來對位點特異性修飾和隨機修飾的比較顯示位點特異性修飾更能實現其所需的特性和功能，如提高血漿穩定性，降低劑量依賴性研究（尤其是低濃度下）的可變性，增強結合親和力，和增加腫瘤的攝取吸收。
  • 多肽類藥物研發銷售兩旺市場前景看好
    【天地網訊】    至20世紀90年代末，科學家已發現的天然多肽類生理物質已有數萬種之多，涉及到激素、神經、細胞生長、生殖、腫瘤病變、神經激素傳遞質及免疫調節等領域，2006年，全球蛋白質/多肽類藥物總銷售額已超過600億美元大關，預計2008年將達到750億～800億美元，年增長率達20%以上     儘管多肽的發現已有百年之久，但它作為藥物的開發史只有短短
  • 健康元(600380.SH)ω-3魚油中/長鏈脂肪乳注射液獲批
    此次獲得註冊證書的藥品名為ω-3魚油中/長鏈脂肪乳注射液，該藥品為健康元與中國科學院上海藥物研究所合作開發的產品。除國外原研產品外，健康元為首家獲批ω-3魚油中/長鏈脂肪乳注射液註冊證書的國內廠家，也是首家獲批以魚油為主要原料的脂肪乳注射劑產品的國內廠家！
  • 萬友問:口服胰島素,到底在哪裡?茲答覆如下
    白了頭 　　為什麼口服胰島素的研究， 　　堪稱癌藥的研究，且與愛滋病藥的研究難度比肩？ 　　是因為，難點在，需要躲開胃， 　　但須經過胃，到了腸部，藥物才分解， 　　並希望藥在腸部吸收。
  • 口服藥物不能用
    小編需要提醒大家一點陰道鬆弛想縮陰沒錯,但是口服藥物千萬不能用。　　小編今天之所以提醒大家口服藥物千萬不能用,主要是考慮到安全性方面的問題。下面看一下口服藥物會給身體帶來哪些危害:　　1、口服縮陰藥經過腸胃消化吸收,真正作用到陰道部位的並不多,藥性大大減弱。　　2、下面鬆弛了的女人大多是產後媽媽,而口服縮陰藥容易影響母乳質量。
  • Enable Injections融資3000萬美元開發新型藥物輸送設備
    2016年10月6日訊 /生物谷BIOON/ --最近一家名為Enable Injections的生物技術公司成功完成了總額為3000萬美元的A輪融資用於開發旗下的多肽藥物輸送設備——Enable Injector。
  • 如何口服補充營養?給腫瘤患者的建議
    就是說腫瘤患者腸道有功能且能安全使用的情況下，口服營養補充和管飼是者營養支持的首選方式。管飼營養也需要在醫護人員的參與下進行，而口服營養補充是在醫生或營養師的指導下服用。今天重點分享一下腫瘤患者自己如何科學選擇口服營養補充製劑。
  • 梳理Ω-3脂肪酸功能研究最新進展
    2017年5月9日/生物谷BIOON/---Omega-3脂肪酸（Omega-3 fatty acid），又被寫作Ω-3脂肪酸 、ω-3脂肪酸，為一組多元不飽和脂肪酸，常見於深海魚類、海豹油、和某些植物中，對人體健康十分有益。在化學結構上，Ω-3脂肪酸是一條由碳、氫原子相互連結而成的長鏈（ 18 個碳原子以上），其間帶有3～6 個不飽和鍵（即雙鍵）。
  • 多肽類藥物開發新冠適應症梳理|多肽類|適應症|敗血症|藥物|新冠|...
    其中，美國在研多肽產品新冠適應症進入臨床的多達8個，其中III臨床更是佔據所有進入III期的多肽產品的四分之三。以下為詳細內容。一、4款III期臨床產品中兩款原適應症為阿爾茲海默，Aviptadil療效顯著。
  • 深度解讀皮膚活性多肽成分—抗菌肽和消炎肽於痤瘡治療的應用
    常見治療成分與其弊端痤瘡常見治療有口服及外用，口服較偏向於嚴重痤瘡患者使用，成分大多為抑制油脂分泌的維A酸、四環類素等，但其有著嚴格的適應症，需在醫生指導下使用。而外用常見的藥物包含維A酸、壬二酸及水楊酸等成分，這類藥物可使毛囊角化過度恢復正常，並預防微小粉刺生成；炎症表現為主的則可通過地塞米松、克林黴素和氯黴素等抗生素，減少促炎性微生物的數量。上述看來，對於痤瘡的治療，消滅致痘微生物是個必要且缺一不可的過程。抗生素作為主要的殺菌劑，卻是化妝品法規中嚴禁添加的成分。
  • 聚焦免疫調節小分子 抗體偶聯藥物新銳C輪融資8500萬美元
    Silverback公司依託於自己的ImmunoTACTM技術平臺，開發具有全身用藥、局部起效特點的抗體偶聯藥物（ADC），用於治療癌症和其他嚴重疾病。Silverback的研發管線正向多個治療領域的臨床研究發展，包括腫瘤和纖維化疾病。現有的ADC旨在向表達抗原靶點的細胞遞送含有細胞毒性的有效載荷，如化療藥物等，但是這種方法也容易引起全身性的副作用。
  • 中國科學家發現新一代減肥藥物候選靶點
    超重和肥胖及其併發症在世界範圍內呈爆發性流行趨勢，已經成為全球面臨的一個重要且嚴峻的公共健康問題，亟需長效、安全的肥胖預防和治療藥物。目前臨床上治療肥胖的藥物主要通抑制食慾和營養吸收，但效果極其有限。棕色脂肪和米色脂肪是消耗能量的脂肪，已有很多文獻報導，其激活可減輕肥胖引起的脂肪肝、胰島素抵抗、糖尿病等代謝症候群。鑑於棕色脂肪在防治肥胖等相關代謝疾病中的作用，尋找可以增加棕色脂肪量和促進棕色脂肪活性的激活劑顯得至關重要。
  • 上海藥物所成功解析人源胰高血糖素樣肽-2受體複合物三維結構
    該論文首次報導了人源胰高血糖素樣肽-2受體（Glucagon-like peptide-2 receptor, GLP-2R）與其內源性配體和Gs蛋白複合物的冷凍電鏡結構，揭示了該受體獨特的配體識別和亞型選擇性機制，闡明了不同B類G蛋白偶聯受體家族成員第一胞外環（Extracellular loop 1, ECL1）迥異的構象及其功能，為拓展受體藥理學內涵和相關藥物發現提供了重要的結構基礎。
  • 口服補液鹽有三種,他們有什麼區別,兒童腹瀉要選哪個呢?
    口服補液鹽III是兒童腹瀉治療時的首選藥物，在之前的文章中子漁跟大家介紹了口服補液鹽分為I II III 三種，那麼您知道為什麼口服補液鹽會有三種，這三種又有什麼區別，它又是怎麼從I 演化到III的呢？這裡子漁就詳細的和大家分享口服補液鹽從I到III的變化過程以及他們之間的區別。
  • 如何看待護膚品中的「多肽」
    比如最近大熱的護膚成分「多肽」，這就引出了今日討論的主題：護膚品中的多肽！ 多肽被廣泛認為有助於阻止膠原蛋白的流失和促進其形成（可以幫助減少皺紋和細紋的出現）。這種大熱的護膚成分已經以潔面、精華、面霜或者面膜等各種形式進入到商店中。但多肽實際上做了什麼？或者說只是各大品牌為了結合最近很流行的「膠原蛋白」進行宣傳？
  • 甜菜根肽或可作為神經退行性疾病的候選藥物
    甜菜根肽由於其特殊穩定的分子結構和藥理特性，可能是開發治療某些炎症性疾病，如神經退行性疾病和自身免疫性疾病藥物的良好候選藥物。維也納醫科大學官網10月30日消息甜菜根中的肽屬於一組分子，植物使用這些分子作為化學防禦，如細菌、病毒或昆蟲等害蟲。
  • 怎樣正確口服鐵劑,達到最佳的吸收,發揮療效?
    缺鐵性貧血的患者常常需要補充鐵劑來治療，而補充鐵劑以口服方法作為首選，無痛苦，服藥方法簡單，但是，怎樣正確的服用鐵劑，使服用的鐵劑達到最好的吸收。今天，就來分享一下：怎樣正確口服鐵劑，達到最佳的吸收，發揮療效？
  • 過渡金屬催化劑難以實現的偶聯反應,它做到了!
    ▲Ullmann偶聯反應的建立（圖片來源：參考資料[2]） 聯芳香烴結構廣泛存在於具有生物活性的天然產物及藥物分子中此外，許多雜芳香烴衍生的芳基硼酸、芳基金屬試劑穩定性也較差，很難用於高效設計相應的過渡金屬催化反應。 既然過渡金屬催化體系不適合雜芳香烴的C-C鍵偶聯，設計無過渡金屬參與的反應過程似乎更為可行。