記者 | 謝欣編輯 | 任悠悠1
一位沉寂已久的「過氣網紅」——CAR-T療法在2019年年底忽然在醫藥圈又刷了一次屏，儘管這一次刷屏算不上什麼好事。
根據多家媒體報導，製藥巨頭諾華在12月初內部宣布放棄CAR-T在實體瘤領域的研究。消息一出，便引發全世界CAR-T公司的議論紛紛，各種唱衰之聲四起——CAR-T已入冬。
沒有實體瘤，CAR-T會怎樣？
CAR-T是一種細胞治療腫瘤的技術，全稱是嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）T細胞免疫療法。T細胞是血液中的一種淋巴細胞，扮演著「衛兵」的角色，通常會識別並殺死藏在人體中的腫瘤。T細胞是CAR-T技術對抗腫瘤的核心，CAR-T技術則通過抽血方式，在細胞製備工廠對來源於患者的T細胞用基因工程進行改造、增強，然後聯結CAR（腫瘤嵌合抗原受體），回輸給患者以攻擊腫瘤細胞，此時CAR就像一個定位導航裝置。
2017年，諾華與美國賓夕法尼亞大學合作研發的CAR-T產品Kymriah成功在美國獲批上市，也是全球首款上市的CAR-T。由此，諾華可以稱得上是全世界CAR-T領域的「帶頭大哥」之一。
那對CAR-T而言，它與實體瘤的關係是怎樣的呢？
從患者人數看，業內觀點普遍認為，目前的癌症病人中，約有90%為實體瘤，如肺癌、肝癌等大眾耳熟能詳的癌症，而血液瘤患者數量則只佔到了10%，主要為白血病、淋巴瘤與骨髓瘤三種。
CAR-T的一大優勢便在於，其增強後的「超級T細胞」在回輸人體後擁有強大的戰鬥力，在人體血液是全身流通的，這給了T細胞可以通行全身清掃腫瘤細胞、甚至是實現治癒的條件，因此在腫瘤治療的重要指標——客觀緩解率與完全緩解率上，CAR-T的數據要明顯高於此前上市的生物藥和小分子化藥，在一些小規模的臨床試驗中，有些CAR-T的數據可以高達九成甚至百分之百。
客觀緩解率越高意味著有越多的患者從治療中獲益，完全緩解率越高意味著有越多的患者實現了治癒。
雖然對這90%的癌症患者而言，CAR-T技術在血液瘤上的優異表現曾讓他們看到了希望，但現實卻是，迄今為止無論是諾華還是其他製藥公司，在CAR-T實體瘤領域的研發都還處於早期階段，困難重重——T細胞一旦進入實體瘤，就可能會因為一種「T細胞衰竭」（T cell exhaustion）的現象而停止工作。
科濟生物創始人、董事長李宗海博士對界面新聞進一步介紹，目前CAR-T在實體瘤上的技術難點主要有兩個，一個是靶點的選擇、二是腫瘤微環境的影響。
由於CAR-T能力強大，靶點如果選擇不好，可能產生致命性的毒副作用，為了控制毒副作用只能選擇降低劑量，進而也會降低療效；而在腫瘤微環境上，血液瘤像是「散兵遊勇」，實體瘤則更像是「黑社會團夥」，如何讓T細胞有效進入腫瘤組織發揮功能是很重要的。而從長遠看，腫瘤抗原的異質性也可能是未來的一大挑戰。
簡單解釋，如果選擇的靶點不只是在腫瘤細胞中表達，而在正常細胞中也表達，就可能誘發T細胞攻擊正常細胞；而一些腫瘤的靶點可能只在部分腫瘤細胞中表達，這些「漏網之魚」便可能導致腫瘤復發、進展。
以上或許是外界對諾華放棄CAR-T在實體瘤方面研究的猜測。
但諾華對界面新聞回應稱，此前報導存在「誤解」，諾華的研發團隊將繼續推進CAR-T細胞療法在實體腫瘤領域的研究，其中包括探索性研究一種靶向EGFRvIII的CAR-T細胞療法與抗PD-1聯用來治療膠質母細胞瘤等實體腫瘤。
研究實體腫瘤中強大的抑制免疫微環境的調控機制依然是諾華的重點研究領域之一，「諾華不僅不會放棄相關研究，反而做了更好的調整來應對挑戰」。
在實體瘤的投資前景
對於諾華的調整，業內人士也從戰略和技術層面給出了不同的解讀，此前也有報導表示，諾華將採取外部合作方式繼續在實腫瘤上的研發。
有國內投資人以及藥企高層不約而同的指出，美國的創新藥研發模式就是如此，因為大公司砸錢做研發風險太高，大部分的新藥研發是由小型的生物科技公司在做，而大藥企則在後期針對產品或小公司進行合作、收購，從而降低風險，從這種角度上看，諾華的調整並不令人意外。
也有國內CAR-T研發企業高層提出，諾華本身在實體瘤上的布局和投入就不大，外界這次有些「小題大做」了。
但無論諾華的緣由是什麼，對於CAR-T在實體瘤上的前景，投資界與產業界的觀點似乎不太一樣。
實體瘤並非就沒有希望，李宗海認為一方面要選擇高特異性靶點，另一方面，與PD-1抗體、小分子藥物、化療等的聯用也會是CAR-T在實體瘤上的一大突破路徑。「這條路是沒問題的，但是現在還在開發中，需要更多臨床試驗證實。」
2018年科濟生物針對GPC3靶點治療肝細胞癌的CAR-T臨床試驗獲批，這也是國內第一個針對實體瘤的CAR-T臨床試驗。此外還有針對EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細胞瘤的CAR-T的臨床試驗。據悉，有兩位肝癌病人在接受GPC3 CAR-T治療後已存活了4年，李宗海認為主要優勢便在於對GPC3靶點的選擇，這一靶點只存在肝細胞癌上，以及少量存在肺鱗癌上，而不存在正常細胞上。
王立群則寄希望於後續代的CAR-T技術可以攻克實體瘤難題，「現在的二代CAR在血液瘤裡想得到實體瘤的效果是不可能的。」
但瑞伏醫療健康基金創始主管合伙人、凱鵬華盈中國管理合伙人黃瑞瑨對界面新聞提及，CAR-T從技術提出到實現產品上市花費了差不多35年的時間，那麼誰又能知道在實體瘤上實現突破又要花多少年呢？「這也是為什麼現在大家會去看一些其他的細胞療法的原因」。
眾多CAR-T研發企業依然會毫不猶豫的把實體瘤研發納入公司的規劃中，因為血液腫瘤不僅病人總數只佔全部腫瘤病人的10%，而且目前CAR-T主要被用於血液瘤末線治療，根據復星凱特CEO王立群博士介紹，目前國內淋巴瘤的末線病人僅在一萬人左右。如此少量的患者，未來CAR-T研發企業還要面臨著支付水平等挑戰。
賽道擁擠，主導地位不變
一位匿名醫藥投資人表示，現在的狀況下，在國內肯定不會再投資CAR-T，後面梯隊的企業也會很難融到錢。
CAR-T行業內部的激烈廝殺與新技術的擠壓是兩個主要原因。
「在說國內創新藥研發扎堆的時候大家往往拿PD-1舉例子，但實際上CAR-T扎堆的情況要比PD-1嚴重的多。」王立群此前在接受採訪時如此說到。顯然「扎堆」並非只看立項的絕對數量，參考一萬人左右的患者池（淋巴瘤），兩位數的研發企業已讓這個市場相當「紅海」了。
「現在國內CAR-T研發同質化太嚴重，基本擁擠在血液瘤領域，未來真正能走出來的只有少數幾家企業，但是如果實體瘤可以開發出來那就不一樣了。」李宗海這樣認為。
王立群則認為，企業在一開始並非不知道扎堆會給商業市場帶來巨大挑戰，但CD19這個靶點技術難度不高，各家都希望先把CD19做出來，一是自證實力、也是拿來練手。
事實上，目前全球上市的兩款CAR-T產品，其限售表現都令人有些失望。諾華Kymriah今年前三季度銷售僅為1.82億美元，吉利德（凱特）的Yescarta表現略好，前三季度數據為3.34億美元，不過這顯然無法匹配吉利德在兩年前收購凱特時所花費的119億美元。而CAR-T三巨頭的另外一家——Juno還正就CAR-T專利與凱特打著官司，不過據悉這筆官司結果不會影響到復星凱特以及Yescarta在中國的上市進程。
使用的不便利、高昂的價格以及對用藥人群的嚴格篩選都是CAR-T顯而易見的劣勢所在。
在國內，復星凱特與科濟生物的CAR-T都將在2020年提交上市申請。價格方面，業內普遍預計CAR-T在中國的單次治療價格會在60萬-100萬之間，國產CAR-T可能會相對便宜一些。有投資人士認為，雖然醫保都會是各家企業的目標，但是今年的國家醫保談判的降價幅度，實際上對研發創新企業並不友好，CAR-T未來想在中國進入國家醫保難度很大。
黃瑞瑨則認為，CAR-T未來想降低成本得看工藝上能否突破，或者是在通用型CAR-T的研發上有所突破。
CAR-T目前所展現出的這些劣勢也給使得它不再像幾年前那麼處於「風口」，雙特異性抗體藥物（雙抗）與抗體偶聯藥（ADC）已成為更多業內人士所關注的前沿風口。
羅氏製藥中國區醫學部血液負責人郭智認為，與CAR-T相比，雙抗的長處在於，生產過程與患者使用都很便利；此外，細胞因子風暴的風險目前依然是業界對CAR-T的主要擔憂，但這一不良反應在雙抗上發生率要低一些。
羅氏旗下基因泰克最新公布的的兩款CD20-CD3雙特異性抗體的臨床試驗結果顯示。這兩款雙特抗，在治療復發/難治性（R/R）B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者時表現出良好的療效，在對於CAR-T療法治療沒有響應的患者中也能夠產生緩解。
另外在價格上，雙抗與ADC的價格要明顯低於CAR-T，這將給它們帶來優勢。
康寧傑瑞董事長徐霆博士則對界面新聞表示，雙抗的應用領域可以在腫瘤，代謝，罕見病，中樞神經系統方面。而CAR-T其主要集中在腫瘤領域（Treg CAR-T在自體免疫方面才起步）。此外，雙抗在生產和供應方面具有普適性和成本相對低的優勢。CAR-T現在大多還是個性化藥物類別。
康寧傑瑞今年12月在港股作為未盈利生物醫藥股實現IPO，康寧傑瑞被認為是國內主要的雙抗概念企業，其IPO獲得近200倍超額認購，也反映出市場對雙抗的熱捧。對於投資人來說，血液瘤+實體瘤、更加低廉的成本與更加便利的使用方法，意味著更大的市場。
但這並不意味著CAR-T的未來就是一片暗淡，無論是何種新療法，都需用臨床數據說話。
幾位CAR-T、雙抗、ADC研發企業高管都指出，雖然雙抗與ADC的確是當下熱門，但從臨床數據看它們都還沒有拿出能超越CAR-T的數據。目前一般雙抗在血液瘤上的緩解率在30%左右，但多款CAR-T的這項數據已超過八成，李宗海則表示，CAR-T不需要大規模生產其實也是一個優勢所在，這樣就不存在工藝放大的挑戰，並且由於CAR-T在臨床試驗上對入組病人的數量要求較少，使得整個早期投入小、開發周期短，投資人的回報周期也更短。
徐霆認為，目前在血液腫瘤上雙抗對CAR-T在末線上的治療地位是有影響的，但是不會動搖CAR-T的地位。在雙抗的安全性和有效性得到完全驗證之前，CAR-T主導地位還是會保持。