對分子間相互作用進行編碼:推動藥物設計

2020-12-16 騰訊網

傳統的藥物設計方法很大程度上依賴高通量篩選，其中會在大規模的定量分析中針對靶標對類藥化合物進行檢驗，以識別有效成分。由於這些化合物並不是針對所討論的靶標而專門設計，因此會進行大量反覆試驗。

3D藥效團pharmacophore的名稱源自希臘語「phoros」（表示攜帶藥物的分子框架）和「pharmacon」（表示藥物），它是對化學與幾何特徵（這些特徵會描述分子與蛋白質結合所需的分子間相互作用的特性）的三維抽象表述。藥效團模型易於使用，研究者看一眼即可了解並解譯化合物結合的化學要求。藥效團模型易於使用，研究者看一眼即可了解並解譯化合物結合的化學要求。3D藥效團憑藉直觀和普遍的特性，成為跨學科項目合作的研究者之間進行溝通的完美工具。

3D藥效團並非新生概念，它在 19 世紀末由Ehrlich首次提出，並在1960年由Schueler固定為現代定義。不過，計算方法將3D藥效團應用擴展到虛擬篩選，這為合理化藥物設計領域帶來了徹底變革。

物理化合物庫受限於能夠以物理方式合成和存儲的化合物的數量。相比之下，機器學習領域的進步已經能夠產生虛擬資料庫，其中可以包含數十億種理論上「可以合成的」分子。面對這一系列潛在的有效化合物，3D藥效團會針對與特定靶標結合所需的特定分子間相互作用，提供一個獨特機會來識別能夠實現這些相互作用的分子。在名為虛擬篩選的流程中，3D藥效團被當做模板來篩選合適的化合物，從而使篩選流程具有前所未有的高效率。

在WIREs Computational Molecular Science最近發布的一項研究中，Freie Universit t Berlin 的研究者團隊探索了3D藥效團對藥物研發的影響，以及該領域的最新發展。

由於傳統 3D 藥效團對分子與靶標的相互作用只提供簡化的靜態表述，因此3D藥效團發展的新方向將是納入分子動態模擬的數據。這使研究者能夠調查分子間相互作用隨時間的演變，從而以前所未有的詳細程度了解結合事件的動態過程。納入動態信息將產生更深刻的見解，它們被用於合理思考在M2受體上顯示出相同靜態藥效團的兩種顯效藥在親和力方面存在的差異。對兩種分子的結合動態進行的研究表明，親和力較高的配體在結合囊中將採用不同的幾何形狀。這些信息可為受體的高親和力配體設計提供指導。

藥效團描述元正在越來越多地被用作機器學習方法的輸入。接受描述已知結合位點的藥效團提供的訓練後，DeepSite機器學習模型可以通過分析蛋白質表面來檢測未知的結合腔。

KDEEP模型能預測配體在蛋白結合位點的結合親和力，它將由蛋白質配體配合物（具有使用藥效團描述元描述的已知結合親和力）提供訓練。

藥效團方法已不再是高科技設備擁有者的專屬品。在能夠實現機器學習方法、在線生成藥效團及執行虛擬篩選的 Web 應用出現後，不再需要使用高性能的計算群集，而學術研究者也不再需要支付許可證費用。這種可及性為研究者在家中或在非計算方法專用實驗室中生成和使用藥效團（無需支付額外費用）提供了可能。

隨著技術的快速持續發展，實施機器學習、Web應用和動態信息將有望推動已經非常強大的3D藥效團工具進入現代，從而對分子與靶標的相互作用打開新的視角，並為有針對性的特定藥物設計鋪平道路。

參考資料：

Schaller, D, ribar, D, Noonan, T, et al. Next generation 3D pharmacophore modeling. WIREs Comput Mol Sci. 2020; 10:e1468. https://doi.org/10.1002/wcms.1468

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wcms.1468

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