原創 醫學界報導組 醫學界內分泌頻道 收錄於話題#協和糖尿病與內分泌轉化醫學論壇1個
*本文所涉及專業部分，僅供醫學專業人士閱讀參考
通過建立有效的分子篩查機制，可以使部分患者獲得最適當的治療方式。
你可能不知道
我國約有800萬人患這種糖尿病
但是80%的患者被誤診為1型或2型糖尿病
70%的患者沒有得到正確有效的治療
它就是單基因糖尿病
你有診斷過這樣的患者嗎？
你知道他們的臨床表現有何不同嗎？
2020年12月18日，北京協和糖尿病與內分泌轉化醫學論壇暨代謝性骨病高級研修班上，來自中國醫學科學院北京協和醫院內分泌科肖新華教授講解了單基因糖尿病的診治。
單基因糖尿病：一個被誤診的疾病
1999年世界衛生組織（WHO）發布了糖尿病的病因學分型，其中特殊類型糖尿病中包括胰島β細胞功能基因缺陷、胰島素作用的基因異常等8種亞型，隨著人們對糖尿病的認識越來越深，這兩種亞型中又發現了多個新型糖尿病，2019年這兩種亞型糖尿病被WHO更新歸類為單基因糖尿病。
單基因糖尿病被正式命名。
單基因糖尿病是指在β細胞發育、功能或胰島素信號通路中起關鍵作用的單個基因突變導致的異質性疾病。它可在家系內以常染色體顯性、隱性或非孟德爾方式進行遺傳，可分為很多類型，主要包括以下4種：
青少年發病的成人型糖尿病（MODY）
新生兒糖尿病（NDM）
糖尿病相關的遺傳症候群
單基因胰島素抵抗症候群
單基因糖尿病約佔所有糖尿病的1%-5%，在我國大概有800萬人患有單基因糖尿病，它的治療方法要依據發病機制，通過基因檢測分型，選擇合適的治療方案，而它不易與1型或2型糖尿病相鑑別（圖1），極易誤診、漏診，約80%單基因糖尿病患者都被誤診為1型或2型糖尿病，近70%單基因糖尿病患者沒有得到正確有效的治療方案。以下，介紹單基因糖尿病的4種分類。
圖1 單基因糖尿病易被誤診、漏診
MODY臨床異質性強，
需要結合其他特點診斷
MODY的實質是由一組改變胰島β細胞功能的基因變異導致的糖尿病，發病年齡不再局限於青少年，成人中也有MODY的發生。目前已知的MODY亞型有14種。不同MODY分型臨床表現不同。我國研究結果顯示臨床上最常見的是MODY2、3。
MODY和常見的1型或2型糖尿病表型相似，難以鑑別，易誤診。2012牛津大學研究曾經發現，45歲前診斷為糖尿病的患者中，有5%屬於MODY，約80%都沒有正確診斷為單基因糖尿病。
那麼到底如何診斷MODY？經典的診斷標準為：
MODY的特徵是25歲之前發病；
連續兩代都有糖尿病存在；
β細胞自身抗體不存在以及內源性胰島素分泌保持；
血清C肽水平＞200pmol/L。
但該診斷標準也存在誤區，尤其是年齡問題。牛津大學研究發現，45歲前診斷為糖尿病的患者中，有5%屬於MODY，且從被確診為糖尿病到被正確診斷，平均需要10年以上的時間。
MODY的臨床異質性強，需要綜合考量，可以結合以下特點：
家族史；
發病年齡10-50歲，通常＜25歲；
非胰島素依賴性；
沒有自身抗體；
無胰島素抵抗的證據。
臨床上，若1型/2型糖尿病患者出現以下情況，還需進一步檢查以明確診斷，避免誤診、漏診（圖2）。
圖2 1型/2型糖尿病有這些情況應注意
基因突變導致新生兒糖尿病
新生兒糖尿病指出生後6個月內發生的糖尿病，但也有關於6個月後發病的新生兒糖尿病報導。新生兒糖尿病發生率約為1/1000000。胰島自身抗體常為陰性，且大多存在宮內發育遲緩及胰腺外病變。
新生兒糖尿病可分為永久性新生兒糖尿病（45%）、暫時性新生兒糖尿病（45%）以及以新生兒糖尿病為主要臨床表現的症候群，如Wolcott-Rallison症候群（10%）。
目前已發現20餘種基因突變可導致新生兒糖尿病。常見基因突變有：
暫時性新生兒糖尿病（染色體6q24區印跡異常）；
永久性新生兒糖尿病（ATP敏感鉀通道的編碼基因KCNJ11和ABCC8激活突變及INS基因突變）。
易被誤診為糖尿病視網膜病變
和酮症酸中毒的類型
糖尿病相關的遺傳症候群包括Wolfram症候群和線粒體糖尿病。
1
Wolfram症候群（WFS）
WFS也稱為尿崩症、糖尿病、視神經萎縮、耳聾症候群。屬於常染色體隱形遺傳。常首先表現為非自身免疫性、胰島素缺乏性糖尿病，平均發病年齡為6歲。
患者通常在診斷糖尿病的4年後出現視力喪失，常被誤診為糖尿病視網膜病變。因此若患者在16歲之前出現糖尿病和進行性視神經萎縮，要高度考慮此種糖尿病。
90%以上的Wolfram症候群為WFS1基因純合突變所致。近年來又發現了與WFS相關的第二個致病基因，CISD2。其突變導致的WFS不會出現尿崩症，而是表現為出血傾向，消化性潰瘍。
2
線粒體糖尿病
最常見的線粒體糖尿病由是m.3243A＞G突變所致。此類患者通常起病較隱匿，約20%患者為急性起病，可合併酮症酸中毒。
如果糖尿病患者同時存在感音神經性耳聾和母系家族史，應高度懷疑這一診斷。
線粒體糖尿病早期對口服降糖藥物有反應，起病數月或數年後需依賴胰島素。對此類患者，使用二甲雙胍可通過影響線粒體功能誘髮乳酸酸中毒，應避免使用二甲雙胍。
單基因胰島素抵抗症候群有多種表現
嚴重的胰島素抵抗相關亞型有原發性胰島素信號通路缺陷、脂肪組織異常、複雜症候群。
肖新華教授以脂肪營養不良為例進行擴展，他指出，脂肪營養不良是一組全身或部分皮下脂肪組織缺乏，從而導致脂肪在肝臟、骨骼肌等部位異位沉積的臨床症候群。脂肪營養不良糖尿病主要表現為：
嚴重胰島素抵抗：黑棘皮症、IGT/DM、高雄激素血症、卵巢多囊樣改變；
嚴重高甘油三酯血症：胰腺炎、黃色瘤；
嚴重脂肪肝、肝硬化。
小 結
單基因糖尿病是一種具有遺傳異質性和臨床表現異質性的症候群，這一疾病在國內尚未引起足夠的重視，有約80%的糖尿病患者被漏診、誤診。
實際上，通過建立有效的分子篩查機制，可以使部分患者獲得最適當的治療方式，從而改善其生活質量。同時，加強對單基因糖尿病的研究對胰島素分泌的分子網絡調節機制的認識具有重要理論價值，對未來糖尿病治療新靶點的開發與挖掘也具有重大科學意義。
專家簡介
肖新華教授
中國醫學科學院北京協和醫院
醫學博士主任醫師博士生/博士後導師
主要研究方向是糖尿病的發病機制及早期防治，特殊糖尿病的分子遺傳學研究
中國研究型醫院學會糖尿病學專業委員會主任委員
中華醫學會糖尿病學分會常委兼營養學組組長
中國老年保健協會糖尿病專業委員會主任委員
中國中西醫結合學會內分泌專業委員會副主委
北京糖尿病防治協會副理事長
中央保健會診專家
參與多部學術專著的編寫，以第一或通訊作者發表論文及綜述300餘篇，其中發表在PNAS,Diabetes Care和Metabolism等在內的SCI文章90餘篇
主持申請多項國家級科研課題
現兼任《中華糖尿病雜誌》副總編輯、《Diabetes Metabolism Research and reviewer》、《Chinese Medical Journal》英文版編委以及《內科急危重雜誌》和《國際糖尿病》等雜誌編委
任國家科技獎評審專家，國家自然基金評審專家，中華醫學科技獎評審專家。北京市科學技術獎勵評審專家
本文來源丨醫學界內分泌頻道
報導作者丨醫學界報導組-大頭蝦
報導專家丨肖新華教授
責任編輯丨泡芙
原創聲明
本文原創，轉載需聯繫授權
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