第十六屆全國乳腺癌會議暨第十五屆上海國際乳腺癌論壇於10月23日至25日在線上順利召開。本屆會議是一場形式多樣、內容豐富、涉及廣泛的乳腺腫瘤學術盛宴。會議主題為「疫」起進入精準醫學時代。會議期間,中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授全面解讀了III期PHOEBE研究的研究背景和主要結果。
HER2陽性乳腺癌晚期二線治療現狀
HER2+乳腺癌侵襲性強、進展快,預後較差。在出現HER2靶向治療之前,其5年生存率很差。近年來,得益於抗HER2靶向治療,HER2+乳腺癌患者的生存率得到了顯著改善。
近年來抗HER2靶向治療新藥不斷湧現。自1998年曲妥珠單抗上市之後,抗HER2靶向治療藥物包括大分子單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和ADC類藥物,為乳腺癌患者帶來了更多治療選擇。其中,吡咯替尼佔據了一席之地。
01
中國自主原研抗HER2靶向藥物——吡咯替尼
吡咯替尼是一種可靶向HER1/HER2/HER4的不可逆TKI。吡咯替尼與HER1/HER2/HER4胞內酪氨酸激酶區ATP結合位點共價結合,阻止HER家族同/異源二聚體形成,抑制自身磷酸化,從而阻斷下遊信號通路的激活,抑制腫瘤細胞生長。
02
吡咯替尼Ib期臨床研究
在既往開展的一項單臂、開放標籤、單中心Ib期劑量爬坡臨床研究中,吡咯替尼從每日80mg劑量爬坡至480mg,研究者最終確認了吡咯替尼單藥治療晚期乳腺癌的最大耐受劑量(MTD)為400mg qd。
有效性:吡咯替尼單藥治療HER2+晚期乳腺癌客觀緩解率(ORR)達到50%,400mg劑量組的ORR達87.5%,疾病控制率(DCR)為80.6%,中位無進展生存期(PFS)達35.43周(近9個月)。
同時,研究還證實,ctDNA預測抗HER2療效優於組織檢測,ctDNA伴隨診斷可顯著提高治療的有效性和準確性。
該研究結果於2017年發表在《JCO》雜誌上,這是國內第一篇發表在《JCO》雜誌上的I期臨床研究,SABCS將此研究評為2017年乳腺癌重要進展之一。吡咯替尼開創了中國自主研發抗腫瘤藥物僅憑藉I期研究就登上全球頂級期刊的先河。吡咯替尼I期研究即受到了廣泛關注。
03
吡咯替尼聯合治療I期臨床研究
緊隨其後,徐兵河教授團隊又開展了一項I期單中心臨床研究,旨在探索吡咯替尼+卡培他濱在HER2+轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性,研究結果於2019年發表於《Clinical Cancer Research》雜誌。結果顯示,吡咯替尼+卡培他濱的中位PFS達22.1個月,ORR達70.6%。研究同時發現,多重遺傳改變與PFS較差顯著相關。
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吡咯替尼聯合治療II期臨床研究
基於吡咯替尼聯合治療I期研究的較好結果,徐兵河教授團隊開展了吡咯替尼+卡培他濱聯合治療的II期研究,該研究是一項全國多中心隨機對照臨床研究,研究納入HER2+晚期乳腺癌患者,既往接受或未接受過曲妥珠單抗均可入組,患者既往接受過≤2線化療。入組患者按1:1比例隨機分配接受吡咯替尼+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱。主要終點為ORR。
結果顯示,吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱可使患者ORR明顯提高,兩組ORR分別為78.5%和57.1%(P=0.01)。兩組的中位PFS分別為18.1個月和7.0個月(HR=0.36,P<0.001),吡咯替尼對比拉帕替尼可降低疾病進展/死亡風險達64%。中位腫瘤進展時間(TTP)分別為19.5個月和7.0個月,中位緩解持續時間(DOR)分別為16.7個月和8.4個月。此外,獨立評審委員會(IRC)評估的中位PFS分別為12.6個月和5.6個月(HR=0.37,P<0.001)。
亞組分析顯示,無論既往是否接受過抗HER2治療,患者均能從吡咯替尼方案中獲益。在既往未接受過HER2治療亞組患者中,吡咯替尼組和拉帕替尼組的中位PFS分別為18.1個月和5.6個月(HR=0.366,P=0.0013)。既往接受過抗HER2治療亞組患者中,兩組的中位PFS分別為未達到和7.1個月(HR=0.374,P=0.0031)。
該研究結果於2019年再次發表於《JCO》雜誌。基於該II期研究結果,CDE通過優先審評通道,有條件批准吡咯替尼上市,用於HER2陽性的晚期乳腺癌治療,這是中國首個基於II期臨床研究結果快速審批上市的實體瘤靶向藥物。
PHOEBE研究解讀
根據國家藥監部門要求,進一步開展了III期研究——PHOEBE研究。
今年ASCO大會上,徐兵河教授團隊公布了III期PHOEBE研究結果。實驗設計與II期研究一致,但樣本量擴大了一倍。入組患者隨機分配,在21天周期的第1至14天連續接受吡咯替尼(400mg,每日一次)或拉帕替尼(1250mg,每日一次)+卡培他濱(1000mg/m 2 ,每日兩次)。主要研究終點為盲態獨立中心(BICR)評估的PFS。中期分析顯著性閾值,需P≤0.0066才能證明吡咯替尼優於拉帕替尼。
預設中期分析顯示,兩組患者基線特徵均衡可比。吡咯替尼組(n=134)和拉帕替尼組(n=132)由BICR評估中位PFS分別為12.5個月和6.8個月(HR=0.39,P<0.0001),符合顯著性差異標準(P≤0.0066)。由研究者評估的中位PFS分別為11.0個月和5.6個月(HR=0.42,P<0.0001)。各亞組分析結果顯示,各亞組患者接受吡咯替尼均有獲益。
無論在曲妥珠單抗耐藥患者(12.5個月 vs. 6.9個月)(HR=0.60)還是非曲妥珠單抗耐藥患者(12.5個月 vs. 5.6個月)(HR=0.33)中,均觀察到吡咯替尼可使患者PFS獲益。
曲妥珠單抗耐藥定義為:輔助治療階段曲妥珠單抗治療完成後6個月內出現疾病復發,和/或轉移性乳腺癌接受曲妥珠單抗治療後3個月內疾病進展。
吡咯替尼組的ORR高於拉帕替尼組,兩組ORR分別為67.2%和51.5%,臨床獲益率(CBR)也高於拉帕替尼組,分別為73.1%和59.1%。吡咯替尼組的中位DOR也更長,分別為11.1個月和7.0個月,數據截止時,兩組分別有70%和48.5%的患者仍在持續緩解。
中位OS均未達到,吡咯替尼組獲益趨勢更明顯(HR=0.46),吡咯替尼組和拉帕替尼組的12個月OS率分別為91.3%和77.4%。
3級或以上最常見的不良事件為腹瀉(兩組分別為30.6%和8.3%)和手足症候群(16.4% vs 15.2%)。
此外,吡咯替尼在II期研究、III期PHENIX研究、PHOEBE研究中的PFS獲益穩定,基本在近1年左右。
吡咯替尼更長、穩健的中位PFS為HER2陽性晚期乳腺癌的治療帶來了更強的信心。
小結:在中國HERR2陽性晚期乳腺癌中,吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱顯示了更優的療效和生存獲益,吡咯替尼+卡培他濱目前已成為中國HER2陽性晚期乳腺癌的二線標準治療方案。
吡咯替尼應用前景展望
目前,研究者正在繼續探索吡咯替尼更多適應證,包括在新輔助治療、晚期一線治療和高危患者的輔助治療的作用,期待研究結果的儘快公布,希望能為廣大醫生和患者提供更多新的治療選擇。
總結
如何延長HER2+晚期乳腺癌患者的生存期仍存在挑戰,在既往的臨床試驗中,吡咯替尼用於HER2+晚期乳腺癌患者二線治療的療效可觀。
PHOEBE研究證實:在既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2+晚期乳腺癌患者中,再接受吡咯替尼治療的PFS較拉帕替尼顯著延長5.7個月(中位PFS,12.5個月 vs 6.8個月)。
吡咯替尼治療的ORR較拉帕替尼增加15.6%,達67.2%。CBR増加14%,達73.1%。
腹瀉是吡咯替尼的主要不良反應,發生早,持續時間短,隨治療周期推進發生率迅速下降,及時處理可有效控制腹瀉。
PHOEBE研究表明:吡咯替尼+卡培他濱為中國HER2+晚期乳腺癌患者二線標準治療方案。
吡咯替尼用於晚期患者一線治療及早期新輔助、輔助治療的研究正在進行中,期待吡咯替尼為HER2+乳腺癌患者的治療策略添磚加瓦。
徐兵河教授
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任、主任醫師、博士生導師;中國醫學科學院腫瘤醫院國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心主任,中國醫學科學院、北京協和醫學院學術委員會委員,國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會主任委員,國家癌症中心乳腺癌早診早治專家委員會主任委員,國家抗腫瘤藥物臨床監測專家委員會主任委員,CACA腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員,CACA乳腺癌專業委員會前任主任委員,中國醫師協會內科醫師分會副會長,北京乳腺病防治學會理事長,St. Gallen早期乳腺癌治療國際共識專家團成員,晚期乳腺癌(ABC)治療國際共識指南專家團成員,以第一完成人獲國家科技進步二等獎及10多項省部級科技獎。
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