HER-2 陽性乳腺癌佔全部乳腺癌分子類型的 15%～20%，該種類型乳腺癌惡性程度高，易發生侵襲轉移，預後較差，但隨著抗 HER-2 藥物的不斷出現及廣泛應用，使得這類患者的預後得到顯著的改善。
儘管如此，絕大多數 HER-2 陽性晚期乳腺癌患者終將出現耐藥，對這類患者的治療仍任重道遠。值得欣慰的是，隨著藥物研發的進步，2020 年多種抗 HER-2 靶向藥物相繼問世，使 HER-2 陽性乳腺癌的治療策略不斷優化。本文擬對今年抗 HER-2 藥物的現狀進行簡單梳理。
國產曲妥珠單抗
是否上市：國產曲妥珠單抗於 2020 年 7 月和 8 月相繼獲得歐盟委員會及中國國家藥品監督管理局批准上市，成為首個獲得中歐均批准的國產單抗生物類似藥。
是否納入醫保：目前該藥已完成上海、江蘇、山東和四川等省份的醫保準入和多家醫院進院工作。
適應證：用於 HER-2 陽性早期乳腺癌、轉移性乳腺癌和轉移性胃癌。
臨床研究：經過由中國醫學科學院腫瘤醫院國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心主任徐兵河教授牽頭的國際多中心、隨機、對照 III 期臨床研究的驗證，國產曲妥珠單抗與原研曲妥珠單抗在 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者中的療效、安全性和藥代動力學相當。
優點：國產曲妥珠單抗更注重臨床實踐的靈活劑量調整，不但具備 150 mg 規格的常規劑型，而且有 60 mg 規格的補充劑型，將進一步為患者節約醫療費用。更重要的是不含防腐抑菌劑，更符合中國及歐盟藥典的要求。
伊尼妥單抗
是否上市：2020 年 6 月 19 日，注射用伊尼妥單抗正式獲得國家藥品監督管理局批准。
是否納入醫保：目前，伊尼妥單抗已進入《2020 年國家醫保藥品目錄調整通過形式審查的申報藥品名單》，據醫保局 8 月發布的 2020 年醫保目錄調整工作方案，年底將公布最終名單。
適應證：用於治療 HER-2 過度表達的轉移性乳腺癌。
臨床研究：該藥物獲批主要基於一項隨機、對照、開放、多中心平行設計的Ⅲ期臨床試驗，該試驗評價伊尼妥單抗同步/序貫聯合長春瑞濱治療 HER-2 過度表達的轉移性乳腺癌（MBC）的臨床療效和安全性（研究結果見圖 1)。
優點：
在關鍵質量屬性方面，與原研曲妥珠單抗相比，兩者與 HER-2 抗原的結合活性和親和力、對體外癌細胞增殖抑制活性、蛋白空間摺疊、熱穩定性均一致。
在糖基化修飾方面，伊尼妥單抗唾液酸化水平提高 60%，半衰期延長 50%，伊尼妥單抗高甘露糖化水平製劑降低 40%，伊尼妥單抗聚體雜質為二聚體，曲妥珠單抗聚體雜質為三聚體，因此理論上而言，伊尼妥單抗免疫原性風險更低，長期使用安全性或更佳。
在生存獲益方面，與原研曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗通過改變 Fc 段的兩個胺基酸 (圖 2），對 Fc 段進一步優化，使其具有更強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒效應（ADCC），從而使其激活機體免疫系統的能力顯著增強。同類的這一類靶向藥物如 Margetuximab。一項隨機對照 III 期臨床研究 SOPHIA 的結果顯示，Margetuximab 單抗與曲妥珠單抗相比，能夠顯著延長經過多線抗 HER-2 治療耐藥患者的 PFS，證實了單抗改構後更強的 ADCC 效應可轉化為患者的生存獲益。隨著伊尼妥單抗的臨床應用，期待更加多的研究數據出現，為我國的 HER-2 陽性乳腺癌患者帶來更多的治療希望。
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註：伊尼妥單抗（產品編號：302H）
圖 1 臨床研究結果 （圖源：作者）
圖 2 伊尼妥單抗 Fc 段胺基酸優化修飾模式圖
抗體藥物偶聯物（ADC）
DS-8201
DS-8201是第 2 代新型 ADC 藥物，由抗 HER-2 的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗通過一種 4 肽連結子與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑 exatecan 衍生物偶聯而成（圖 3）。
是否上市：已被美國 FDA 批准上市。
是否納入醫保：否
適應證：用於 HER-2 陽性轉移性乳腺癌的後線治療。
臨床研究：DESTINY-Breast01 是一項單臂、開放、全球多中心研究，評估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作為單藥療法治療 HER2 陽性、不可切除性和/或轉移性乳腺癌患者安全性和有效性，結果顯示 DS-8201 治療的 ORR 為 60.3%，其中完全緩解率（CR）為 4.3%（n = 8），部分緩解率（PR）為 56.0%，疾病控制率（DCR）為 97.3%，中位緩解持續時間（DoR）為 14.8 個月（95%CI: 13.8-16.9），中位無進展生存期（PFS）為 16.4 個月。
優點：
既可靶向結合抑制 HER-2 受體，也可裂解並化學殺滅 HER-2 高表達和低表達的腫瘤細胞，具備更強的「旁觀者效應」。
相比國內上市的 ADC 藥物 T-DM1（HER-2 抗體+微管抑制劑），具有高細胞膜穿透性、高攜帶性等優勢。
圖 3 DS-8201結構圖（圖源：參考資料 9）
ARX788
ARX788 是中美聯合開發的 HER-2 定點偶聯 ADC 藥物，ARX788 的定點偶聯工藝採用美方專有技術，首創利用非天然胺基酸插入蛋白質，通過肟鍵偶聯毒素 AS269，實現毒素在單抗分子上的精確偶聯。
是否上市：目前 ARX788 治療 HER-2 陽性乳腺癌的 II/III 期研究正在進行中，期待有更好的臨床研究數據，從而進一步改善抗 HER-2 靶向治療的臨床策略。
臨床研究：2020 年 CSCO 大會上，復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授首次對國產注射用重組人源化抗 HER-2 單抗-AS269 偶聯物（ARX788）的臨床研究進行了報告（研究結果見圖 4）。這是一項單中心、開放、計量遞增的 1a 期臨床研究，旨在評價 ARX788 單藥治療 HER-2 陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學特徵。
優點：與 T-DM1 相比，ARX788 在工藝控制、藥物穩定性和體內代謝等方面具有更強的優勢。
圖 4 臨床研究結果 （圖源：作者）
圖卡替尼
是否上市：已被美國 FDA 批准上市。
是否納入醫保：否
適應證：圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗用於治療無法切除的局部晚期或轉移性 HER-2 陽性乳腺癌，包括接受至少三種先前抗 HER-2 靶向藥物治療的腦轉移的患者。
臨床研究：國際多中心隨機對照臨床研究 HER-2CLIMB 的結果顯示，與原研曲妥珠單抗聯合卡培他濱組相比，圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗組患者有更長的 PFS，並且可以使腦轉移患者的顱內進展或死亡風險降低三分之二，死亡風險降低近一半。
優點：圖卡替尼是一種新型的選擇性口服抗 HER-2 酪氨酸激酶抑制劑，與來那替尼和吡咯替尼的化學結構相似，但圖卡替尼對胃腸道和皮膚毒性更小，穿越血腦屏障的潛力更大。
綜上所述，HER-2 陽性乳腺癌患者有多種抗 HER-2 治療的選擇，新型抗 HER-2 靶向藥物的出現，不但能夠提高早期乳腺癌患者的治癒率，而且大大延長了晚期乳腺癌患者的生存期，從而增強早期患者治癒的信心與生存的勇氣。
審核專家 趙瑞華
鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科副主任醫師
專家點評：HER-2 陽性乳腺癌曾經是預後最差的一種類型，令人談之變色。慶幸的是不斷湧現出來的抗 HER-2 靶向治療藥物，不僅大大降低了早期乳腺癌復發轉移的風險，也使晚期的患者可以長期帶瘤生存，使得這類患者的預後有了質的改變。另外，更加欣慰的是看到我們在抗 HER-2 藥物研發方面與世界的距離逐漸縮小，經濟有效的藥物會大大造福我國患者。
策劃：GoEun
題圖：站酷海洛
參考文獻
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9. DS-8201：強大挽救耐藥能力、開創HER2低表達有效數據 泛癌種開戰！https://mp.weixin.qq.com/s/kVqRj-8rN13ElRvkRxkxiw