研究揭示GPCR磷酸化模式如何協調抑制素介導的信號傳導

2020-12-11 科學網

研究揭示GPCR磷酸化模式如何協調抑制素介導的信號傳導

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/12/10 16:23:07

美國史丹福大學醫學院的Ron O. Dror、Matthieu Masureel等研究人員合作揭示GPCR磷酸化模式如何協調抑制素介導的信號傳導。這一研究成果於2020年12月8日在線發表在國際學術期刊《細胞》上。

使用原子級模擬和定點光譜法，研究人員揭示了G蛋白偶聯受體（GPCR）的磷酸化如何通過對抑制素的結合和構象來影響其行為。研究人員發現，有利於結合的模式不同於那些傾向於激活相關構象變化的模式。結合和構象都更多地依賴於磷酸根的排列而不是它們的總數，在不同位置的磷酸化有時發揮相反的作用。磷酸化模式選擇性地支持各種各樣的抑制素構象，從而不同方式影響抑制素位點。

研究人員還揭示了這些現象的分子機制。這項工作揭示了「條形碼」猜想的結構基礎，並對功能選擇性GPCR靶向藥物的設計具有重要意義。

據介紹，抑制蛋白與磷酸化的GPCR的結合控制著細胞信號傳導的許多方面。對於給定的GPCR，磷酸根的數量和排列方式可能會發生很大變化，並且不同的磷酸化模式會觸發不同的抑制素效應。

附：英文原文

Title: How GPCR Phosphorylation Patterns Orchestrate Arrestin-Mediated Signaling

Author: Naomi R. Latorraca, Matthieu Masureel, Scott A. Hollingsworth, Franziska M. Heydenreich, Carl-Mikael Suomivuori, Connor Brinton, Raphael J.L. Townshend, Michel Bouvier, Brian K. Kobilka, Ron O. Dror

Issue&Volume: 2020-12-08

Abstract: Binding of arrestin to phosphorylated G-protein-coupled receptors (GPCRs) controlsmany aspects of cell signaling. The number and arrangement of phosphates may varysubstantially for a given GPCR, and different phosphorylation patterns trigger differentarrestin-mediated effects. Here, we determine how GPCR phosphorylation influencesarrestin behavior by using atomic-level simulations and site-directed spectroscopyto reveal the effects of phosphorylation patterns on arrestin binding and conformation.We find that patterns favoring binding differ from those favoring activation-associatedconformational change. Both binding and conformation depend more on arrangement ofphosphates than on their total number, with phosphorylation at different positionssometimes exerting opposite effects. Phosphorylation patterns selectively favor awide variety of arrestin conformations, differently affecting arrestin sites implicatedin scaffolding distinct signaling proteins. We also reveal molecular mechanisms ofthese phenomena. Our work reveals the structural basis for the long-standing 「barcode」hypothesis and has important implications for design of functionally selective GPCR-targeteddrugs.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.014

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31531-2

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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