摘要
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球創議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2020年修訂版於2019年11月5日發布，其最重要的改變是增加了起始吸入性糖皮質激素治療需要考慮的因素，調整了慢阻肺管理循環圖表，改進非藥物治療的隨訪，明確了慢阻肺急性加重的鑑別診斷。
對新增內容進行的簡介和解讀已全文發表於《中國醫學前沿雜誌（電子版）》2019年第12期，內容如下。
【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病；吸入性糖皮質激素；急性加重；生物標誌物；個體化治療
前言
1998年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球創議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）啟動，其目標是根據已發表的最佳研究結果制訂慢阻肺的管理推薦。第1版慢阻肺診斷、治療及預防全球策略於2001年發布，並於2006年和2011年分別根據已發表的研究進行了全面修訂。GOLD 2011修訂版的修訂分別於2013年1月、2014年1月、2015年1月和2016年1月發布，國內呼吸領域相關專家亦分別對其進行了解讀[1-4]。
2015—2016年，GOLD科學委員會發現，關於慢阻肺的病理生理、診斷、評估和治療方法有較多新內容出現，因此需要進行全面修訂，由寫作委員會制訂各章節大綱。2016年9月，GOLD科學委員會對各章節進行審閱，然後送至GOLD委員會之外的10名專家處，提出建議並進行修改。GOLD 2017作為第4次全面修訂，於2016年11月16日在美國費城舉辦的GOLD慢阻肺全程管理會議上發布，筆者對GOLD 2017、GOLD 2018、GOLD 2019進行了詳細解讀[5-7]。
GOLD 2020是GOLD 2017的第3次修改，檢索了2018年1月至2019年7月發表的文獻，新增文獻62篇，其中有4篇來自中國學者的研究，1篇為合作研究，於2019年11月5日發布。
總體來說，GOLD 2020更新幅度較小，與GOLD 2019類似，分為6個章節，GOLD 2020增加起始吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）治療需要考慮的因素，調整了慢阻肺管理循環圖表，改進了非藥物治療的隨訪，並明確了慢阻肺急性加重的鑑別診斷[8]。2019年11月20日是第18個世界慢阻肺日，主題為「防控慢阻肺，你我攜手行（All together, to end COPD）」。本文對GOLD 2020重要更新內容進行簡介和解讀。
第一章：慢阻肺定義和概述
關鍵點
慢阻肺是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特徵在於持續呼吸道症狀和氣流受限，這是由於氣道和/或肺泡異常所致，通常是由於長期暴露於有害顆粒或氣體所引起。
最常見的呼吸症狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰。患者對這些症狀的報告可能不足。
慢阻肺的主要危險因素是吸菸，但其他環境暴露，如生物燃料暴露和空氣汙染可能參與發病。除暴露外，個體宿主易感性也會導致慢阻肺的發生，其中包括基因異常、肺發育異常和加速衰老。
慢阻肺可伴有呼吸系統症狀的急性惡化，稱為慢阻肺急性加重。
大多數慢阻肺患者存在重大的共患慢性病，可增加慢阻肺的致殘率和死亡率。
更新要點
GOLD 2020對於慢阻肺的定義略加修改，強調了宿主因素在慢阻肺發生發展中的作用以及合併症對預後的影響：慢阻肺是一種常見的、可以預防和治療的異質性疾病，以持續呼吸症狀和氣流受限為特徵，通常是由於暴露於有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致，並受到宿主因素如肺發育異常的影響，合併症可增加慢阻肺的致殘率和死亡率。GOLD 2020更新了慢阻肺的疾病負擔，指出隨著發展中國家吸菸率的升高和高收入國家老齡化加劇，預計慢阻肺的發病率在未來40年仍會繼續上升，至2060年可能每年有超過540萬人死於慢阻肺及其相關疾病。慢阻肺主要的危險因素是吸菸，GOLD 2020新增影響慢阻肺發生發展的危險因素包括職業暴露、固體燃料、空氣汙染和銅綠假單胞菌定植。最常見的呼吸症狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰，這些症狀可能被患者漏報。慢阻肺的呼吸症狀在某一時期迅速惡化稱為慢阻肺急性加重。GOLD 2020新增應該進一步深入研究無氣流受限但已出現肺病理改變（如肺氣腫）的臨床意義。
1.1 職業暴露與慢阻肺
職業暴露因素是慢阻肺重要的、可預防的病因[9,10]。一項基於人群的英國生物樣本庫隊列評價了職業暴露與肺功能的關係，研究人群僅限於從不吸菸者，從而排除了最重要的吸菸混雜因素[11]。在116 375名有完整職業暴露的受試者中，94 551人有肺功能和吸菸信息，發現有6種職業的慢阻肺風險在從不吸菸和無哮喘的人群中增加，包括「雕刻家、畫家」「園丁、公園管理員」「食品、飲料、菸草商」「塑料加工者、鑄模者」「農民、漁民」「倉庫管理員」，並有暴露-效應趨勢。對於從不吸菸的人群，應詢問他們的職業暴露，並採取針對性的預防策略，以更好地進行疾病管理。
1.2 固體燃料與呼吸系統疾病發生的風險
雖然橫斷面研究和病例對照研究發現使用固體燃料造成的室內空氣汙染與慢阻肺發生風險相關，但不同研究得出的結論不一致。既往幾乎沒有大規模隊列研究證據表明固體燃料的使用與主要呼吸系統疾病的住院率和死亡率之間的關係。中國慢性病前瞻性研究項目（簡稱CKB）是由中國醫學科學院與英國牛津大學聯合開展的慢性病國際合作項目[12]。GOLD 2020納入的研究重點關注固體燃料使用與急性和慢性呼吸系統疾病風險之間的關係。研究對277 838名既往無重大慢性病的中國不吸菸者進行了隊列研究，在9年的隨訪中，19 823人首次住院或因重大呼吸系統疾病死亡，包括10 553例慢性下呼吸道疾病（chronic lower respiratory disease，CLRD）、4398例慢阻肺、7324例急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRI）。總體來說，91%的參與者表示經常做飯，52%使用固體燃料。與清潔燃料使用者相比，固體燃料使用者對主要呼吸系統疾病的校正風險比為1.36（95%CI：1.32～1.40），而從固體燃料轉向清潔燃料的使用者的校正風險比為1.14（95%CI：1.10～1.17）。使用木材的風險比高於使用煤炭[1.37（95%CI：1.33～1.41）︰1.22（95%CI：1.15～1.29）]，長期使用的風險比升高[≥40年，1.54（95%CI：1.48～1.60）︰＜20年，1.32（95%CI：1.26～1.39）]，但使用通風爐灶人群的風險比低於不使用通風爐灶人群[1.22（95%CI：1.19～1.25）︰1.29（95%CI：1.24～1.35）]。CLRD、慢阻肺和ALRI與固體燃料使用相關的風險比分別為1.47（95%CI：1.41～1.52）、1.10（95%CI：1.03～1.18）和1.16（95%CI：1.09～1.23）。在中國成年人中，使用固體燃料做飯增加患重大呼吸系統疾病和死亡的風險，而改用清潔燃料或使用通風爐灶則降低非吸菸者慢阻肺的發生風險。
1.3 空氣汙染與慢阻肺
環境空氣汙染增加了呼吸系統疾病死亡的風險，但有關其對肺功能和慢阻肺影響的證據尚不充分。一項基於人群的英國生物樣本庫研究分析了303 887名年齡為40～69歲的受試者，發現細顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）每增加5 μg/m ，第1秒用力呼氣容積（forced expir atoryvolume in one second，FEV1）下降（-83.13 ml，95%CI：-92.50～-73.75），用力肺活量（forced vital cap acity，FVC）下降（-62.62 ml，95%CI：-73.91～-51.32 ml）。慢阻肺患病率與高PM2.5（OR：1.52，95%CI：1.42～1.62，每增加5 μg/m ）、高可吸入顆粒物（particulate matter 10，PM10）（OR：1.08，95%CI：1.00～1.16，每增加5 μg/m ）和高NO2（OR：1.12，95%CI：1.10～1.14，每增加10 μg/m ）濃度相關，與粗顆粒物無關。男性、低收入和「高危」職業與肺功能下降相關，肥胖、低收入、非哮喘人群與慢阻肺患病相關。這項大型研究證實了環境空氣汙染與肺功能下降和慢阻肺患病率增加有關[13]。
1.4 銅綠假單胞菌定植增加慢阻肺急性加重和死亡風險
呼吸道感染會誘發慢阻肺急性加重，但在疾病發生發展中的作用尚不明確。銅綠假單胞菌在慢阻肺遠期預後中的作用尚不清楚。來自丹麥的一項多區域流行病學研究基於2010年1月1日至2017年10月31日慢阻肺門診患者的完整數據及相應的微生物學和國家登記資料，共隨訪22 053例慢阻肺門診患者，平均隨訪1082 d（427～1862 d），其中905例（4.1%）患者存在銅綠假單胞菌；在730 d的隨訪中，銅綠假單胞菌增加了慢阻肺急性加重住院治療或全因死亡風險（HR：2.8，95%CI：2.2～3.6）和全因死亡風險（HR：2.7，95%CI：2.3～3.4）。在曾被銅綠假單胞菌「定植」的患者中，第一次定植後因慢阻肺急性加重住院的風險增加了1倍。目前正在進行的一項研究應用針對清除銅綠假單胞菌定植的抗生素來降低這種風險[14]。
第二章：診斷和初始評估
關鍵點
存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，有復發性下呼吸道感染史和/或有接觸該疾病危險因素史的患者均應考慮慢阻肺。
肺功能檢查是確診慢阻肺的必備條件。如支氣管擴張劑後FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC＜ 0.70），可確定存在持續氣流受限。
慢阻肺評估的目標在於確定氣流受限程度、疾病對患者健康狀況的影響和遠期不良風險（如慢阻肺急性加重、住院或死亡），從而用以指導治療。
慢阻肺患者常合併心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝症候群、骨質疏鬆、抑鬱、焦慮、肺癌等慢性病。鑑於這些合併症是影響患者住院和死亡的獨立危險因素。因此，對慢阻肺患者均應積極尋找合併症，並給予正確治療。
更新要點
GOLD 2020慢阻肺的初始評估與GOLD 2019相同，要評價患者的症狀、氣流受限程度、急性加重發生的風險、合併症，依據症狀、急性加重風險將患者分為A―D組。GOLD 2020對於慢阻肺和哮喘的鑑別診斷、生物標誌物的臨床指導意義進行了更新。
2.1 肺量計正常者慢性呼吸系統症狀的預後意義
臨床上有些患者存在慢性呼吸系統症狀而肺量計正常，對於遠期預後的影響需要進一步研究。一項丹麥人群隊列研究納入108 246名年齡為20～100歲的受試者，慢性呼吸系統症狀包括呼吸困難、慢性黏液分泌過多、喘息和咳嗽，評估肺量計正常存在慢性呼吸系統症狀因氣道疾病加重和肺炎而住院的風險以及呼吸系統疾病相關死亡和全因死亡。2003—2018年隨訪，有52 999人肺量計正常但無慢性呼吸系統症狀，30 890人肺量計正常同時伴有慢性呼吸系統症狀。隨訪期間，1037例因呼吸系統疾病加重住院，5743例因肺炎住院，8750例死亡，其中463例死於呼吸系統疾病。與肺量計正常無慢性呼吸系統症狀者相比，肺量計正常有慢性呼吸系統症狀增加了呼吸系統疾病住院率（校正風險比：1.62，95%CI：1.20～2.18）、肺炎住院率（校正風險比：1.26，95%CI：1.17～1.37）、呼吸道死亡率（校正風險比：1.59，95%CI：1.2～2.06）和全因死亡率（校正風險比：1.19，95%CI：1.13～1.25）。症狀數量和預後風險之間存在劑量-反應正相關。在2年的隨訪中，對於非吸菸者或戒菸者也得到相似結果。對於肺量計正常除外已知氣道疾病的人群，應關注慢性呼吸系統症狀對預後的不良影響[15]。
2.2 肺功能FEV1/FVC不同閾值與慢阻肺相關的住院和死亡率
根據目前眾多的指南，慢阻肺的診斷標準是吸入支氣管擴張劑後FEV1/FVC＜0.70，然而對於這一固定比值仍存在爭議。美國國家心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute，NHLBI）整合了來自4項基於美國人群的隊列研究（社區動脈粥樣硬化風險研究，心血管健康研究，健康、衰老和體質研究，動脈粥樣硬化多種族研究），比較了基線FEV1/FVC＜固定閾值範圍（0.75～0.65）或＜正常值下限（lower limit of normal，LLN）對於慢阻肺相關事件的識別。研究從1987—2000年納入45～102歲共24 207例受試者，平均隨訪15年。超過340 757人年隨訪中，3925例受試者發生慢阻肺相關事件（每1000人年發病密度為11.5），其中包括3563例慢阻肺相關住院和447例慢阻肺相關死亡。與其他固定閾值和LLN相比，FEV1/FVC＜0.70在識別慢阻肺相關住院和死亡事件方面差異均無統計學意義，甚至更加準確。上述結果支持使用FEV1/FVC＜0.70來識別有慢阻肺風險的個體[16]。
2.3 基於模型評價基層慢阻肺病例發現的長期成本效益
在確定新病例時，使用呼吸篩查問卷對慢阻肺進行系統的病例發現較常規方法更有效、更具成本效益[17]。然而，尚不清楚早期診斷和治療是否有長期獲益[18]。基於馬爾可夫決策分析模型，比較針對年齡≥50歲吸菸者的3年系統病例發現計劃與英國初級保健目前常規診療的成本效益，系統病例發現與常規方法成本效益比每增加額外的質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）為16 596英鎊，78%的成本效益概率為每QALY支付閾值2萬英鎊。主要驅動因素為初始篩查問卷的應答率和肺量計檢查率。儘管治療效果存在不確定性，但在初級保健中使用篩查問卷對慢阻肺進行定期、系統的病例發現可能具有長期成本效益。進一步了解病例發現患者的自然史及其管理的有效性將增強實施這種方法的信心[17]。
2.4 慢阻肺與哮喘的鑑別
GOLD 2020指出不再將哮喘慢阻肺重疊（asthma-COPD overlap，ACO）作為一種疾病，而是強調慢阻肺與哮喘是兩種不同的疾病，同時指出由於兩種疾病可能存在某些相似的臨床特徵（嗜酸粒細胞增高的炎症，支氣管舒張試驗陽性），同一個體可能同時存在兩種疾病。對於一些患者，目前的影像技術和呼吸生理技術較難區別。如果懷疑哮喘和慢阻肺合併存在，藥物治療應首先遵循哮喘指南，但針對患者慢阻肺病情，藥物和非藥物治療也是必要的。需要進一步研究慢阻肺和哮喘的臨床表型及其內在的發生機制，以便給予個體化的精準治療。對ACO的認識目前國內外學者仍存在較多爭議，本文不做過多闡述。
2.5 生物標誌物——中國好聲音
北京大學人民醫院呼吸與危重症醫學科高佔成教授團隊對血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）預測慢阻肺急性加重細菌感染和指導抗生素應用進行了薈萃分析，納入研究中PCT的平均界值為0.35 ng/ml（0.155～0.76 ng/ml）[19]。在13項涉及2571例患者的研究（9項隨機對照試驗和4項隊列研究）中，多數（8/13）為單中心研究。11項研究患者來自急診和/或呼吸科門診，2項研究來自ICU。PCT診斷慢阻肺急性加重呼吸道細菌感染的敏感性和特異性分別為0.60和0.76，PCT指導策略可以減少抗生素處方和暴露時間，不影響臨床預後指標（如治療失敗、住院天數、再次急性加重頻率、總體死亡率）。但對於住ICU患者，PCT在診斷呼吸道感染和減少抗生素暴露方面的應用價值有限。
國內外學者一直希望能夠尋找特異的生物標誌物輔助臨床醫生診斷和指導治療。GOLD 2020增加了Summit研究事後分析，發現血清生物標誌物Clara細胞分泌蛋白（Clara cell secretion protein，CC16）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、可溶性糖原終產物受體（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）、表面活性蛋白D（surfactant protein D，SPD）和纖維蛋白原的系統水平與FEV1基線、FEV1下降、急性加重或住院無關，纖維蛋白原和CRP與平均隨訪2.3年的死亡率相關，經過維蘭特羅、糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療3個月後，僅CC16水平下降，其臨床意義不明。上述結果使人們對將這些蛋白作為預測慢阻肺結局的生物標誌物的臨床有效性產生了懷疑[20]。
近年來，血嗜酸粒細胞在預測慢阻肺急性加重風險和吸入激素獲益中具有重要的價值，血CRP和PCT有助於限制針對慢阻肺急性加重的抗生素的應用，但與生物標誌物相比，痰色在判斷高細菌負荷方面仍然具有較高的敏感性和特異性。對於生物標誌物的界值，不同研究有不同結果，其應用價值仍需要深入分析。需要轉變研究思路來開發有價值的慢阻肺生物標誌物，包括關注特定臨床表型中的內源性生物標誌物、慢阻肺早期的生物標誌物、慢阻肺加重亞型生物標誌物和預測藥物療效的生物標誌物。
第三章：預防和維持治療的支持證據
關鍵點
戒菸是關鍵。藥物治療和尼古丁替代療法確實提高了長期戒菸率。由醫療專業人員提供的立法禁菸和諮詢提高了戒菸率。
目前，電子菸作為戒菸輔助手段的有效性和安全性尚不確定。
藥物治療可減輕慢阻肺症狀，降低急性加重發生頻率和嚴重程度，改善患者健康狀況和運動耐力。
每種藥物治療方案均應根據症狀的嚴重程度、急性加重的風險、不良反應、合併症、藥物的可用性和成本以及患者的反應、偏好和使用各種藥物遞送裝置的能力進行個體化指導。
需要定期評估吸入技術。
流感疫苗可降低下呼吸道感染的發生率。
肺康復可以改善症狀、生活質量和日常活動中的身心參與。
在嚴重靜息慢性低氧血症患者中，長期氧療可提高其生存率。
對於穩定期慢阻肺患者和靜息或運動引起的中度去飽和，不應常規進行長期氧療。但是，在評估患者對補充氧氣的需求時，必須考慮患者的個體因素。
對於有嚴重慢性高碳酸血症和急性呼吸衰竭住院史的患者，長期無創通氣可降低死亡率並防止再次住院。
對於某些晚期難治性肺氣腫患者，最佳治療可能是外科手術或支氣管鏡介入治療。
姑息治療是控制晚期慢阻肺症狀的有效方法。
更新要點
慢阻肺的基礎藥物治療是吸入支氣管擴張劑，臨床醫生需要識別哪些患者起始治療就需應用含有吸入激素的聯合治療，GOLD 2020增加了強烈支持、考慮使用和反對使用吸入激素的證據。穩定期慢阻肺支氣管擴張劑、抗炎藥物的使用原則同GOLD 2019，並增加了關於慢阻肺藥物治療、非藥物治療的更多循證醫學證據。
3.1 慢阻肺起始治療包含吸入激素的聯合治療需要考慮的因素[21]（圖1）。
3.2 電子菸、戒菸與肺損傷
電子菸（e-cigarettes）可以傳遞尼古丁並減輕菸草戒斷症狀，許多吸菸者用它來幫助戒菸。一項隨機對照優效性試驗調查了在幫助吸菸者戒菸方面，電子菸是否較尼古丁貼片更有效，主要終點是在6個月時經生化驗證的持續戒斷（呼出氣一氧化碳測量值＜10 ppm）。在6個月時，尼古丁電子菸的戒斷率為7.3%，尼古丁貼片的戒斷率為5.8%，安慰劑電子菸的戒斷率為4.1%。電子菸在菸草控制中的地位存在不確定性，迫切需要進行更多的研究，以明確其在個體和人群層面的總體效益和危害[22]。
迄今為止，英國戒菸服務組織一直不願將電子菸納入他們的治療方案。一項隨機對照研究發現尼古丁替代治療（nicotine replacement therapy，NRT）組參與者1年的戒菸率為9.9%，電子菸組為18.0%，電子菸組參與者在所有時間點均具有更高的有效戒菸率。與NRT組相比，電子菸組參與者在戒菸嘗試的最初4周內表現出明顯更好的依從性和更少的吸菸衝動，並給予分配給他們的產品更優的評級。電子菸組參與者在1年後的咳嗽和痰量均明顯低於NRT組，電子菸較NRT花費更少的醫療資源，並且具有更高的戒菸率，所以電子菸的使用更具有成本效益。對於尋求幫助的吸菸者來說，如果英國戒菸服務組織提供電子菸啟動包，可能會提高它們的戒菸成功率和成本效益[23]。
值得關注的問題是，GOLD 2020新增電子菸相關肺損傷，報導了4種與電子霧化產品相關的影像類型，包括急性嗜酸粒細胞性肺炎、瀰漫性肺泡損傷、機化性肺炎和類脂性肺炎[24]。通過臨床和病理調查，確定了巨細胞間質性肺炎、過敏性肺炎和瀰漫性肺泡出血的類型。美國疾病預防控制中心食品藥品監督管理局、州政府和其他臨床及公共衛生合作夥伴攜手調查電子菸產品相關的肺部疾病的爆發情況[25]。至2019年10月15日，已報導有1479例肺部疾病和33例死亡與使用電子菸產品有關。所有患者均有使用電子菸或蒸汽產品史，多為既往不吸菸的青少年或年輕人，大多數患者有使用四氫大麻酚產品史，另外其他包括大麻油、維生素E或其他芳香劑或添加劑，尤其是街頭或非官方來源的產品，與本次暴發中的大多數病例有關。2019年7月，威斯康星州衛生服務部和伊利諾州公共衛生部收到了與使用電子菸（也稱電子霧化產品）有關的肺部疾病報告，將病例定義為在症狀出現前90 d內報告使用電子菸設備和相關產品，並在影像學上表現為肺部浸潤，共有53例患者，其中83%為男性，患者的中位年齡為19歲；大部分患者表現為呼吸系統症狀（98%）、胃腸道症狀（81%）、全身症狀（100%）。所有患者胸部影像均為雙側浸潤，94%的患者住院，32%的患者接受插管和機械通氣，1例死亡；報告的產品和設備種類繁多，84%的患者使用的電子菸設備中含有四氫大麻酚產品。來自伊利諾州的症候群監測數據顯示，2019年6月至8月與嚴重呼吸系統疾病相關的月平均訪視率是2018年同期的2倍。臨床表現相似。雖然使用電子菸導致肺損傷的特徵尚未確定，但此類疾病代表了一種新的臨床症候群或症候群，病程較長，激素治療可以改善患者臨床症狀。需要開展更多的工作來描述此類疾病的病理生理學，並明確病因。
3.3 茶鹼聯合吸入激素
茶鹼在慢阻肺患者中的應用非常廣泛，尤其是在中國患者中。研究表明，較低的血漿茶鹼濃度（1～5 mg/L）可增強皮質類固醇的抗炎作用，發表於JAMA的TWICS研究探討在慢阻肺患者ICS中添加小劑量茶鹼的有效性，這項研究包括了121個英國初級和二級醫療機構的1578例患者，入選患者基線用藥包括ICS，既往1年至少有2次需要應用抗生素和/或口服糖皮質激素治療的急性加重，低劑量茶鹼組（200 mg，每天1～2次）發生慢阻肺急性加重事件1727個（平均每年2.24個，95%CI：2.10～2.38），安慰劑組1703個（平均每年2.23個，95%CI：2.09～2.37）。茶鹼組患者的不良事件包括心臟反應（心悸、心動過速等）、胃腸道反應（噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）和頭痛。在ICS治療的慢阻肺高風險人群中，添加低劑量茶鹼並未減少慢阻肺急性加重的發作次數[26]。
3.4 三聯治療
既往以死亡率為主要研究終點的大規模研究未能發現丙酸氟替卡松/沙美特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅降低慢阻肺死亡率。三聯吸入治療的療效優勢多在症狀嚴重、中度至極重度氣流受限、並有頻繁和/或嚴重急性加重病史的慢阻肺患者中。最新研究表明，與長效抗膽鹼能藥物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、長效β2受體激動劑（long-acting β2-agonists，LABA）/LAMA或LABA/ICS相比，使用LABA/LAMA/ICS三藥聯合治療可降低死亡率[27]。一項事後分析納入3項為期52周對重度至極重度慢阻肺患者的研究，發現與不含ICS的治療相比，含有ICS的藥物治療發生急性加重致死性事件的風險有所降低（HR：0.71，95%CI：0.50～1.02）。另一項在52個州進行的為期52周的Ⅲ期臨床研究發現，在有症狀和有急性加重史的慢阻肺患者中，含有ICS的治療方案與雙支氣管擴張劑組相比，可降低全因死亡風險（ICS/LABA/LAMA︰LABA/LAMA，HR：0.58；ICS/LABA︰LABA/LAMA，HR：0.61）[28]。與既往試驗不同，最新研究針對的是呼吸系統症狀加重的患者，以及有頻繁和/或嚴重急性加重病史的患者，其中大多數在研究入組前已接受三聯或LABA/ICS治療。新增的KRONOS研究進一步證明了固定三聯療法在慢阻肺患者中的獲益[29]。另外，GOLD 2020還提到，如果此類患者達到呼吸功能穩定後考慮逐步ICS降級治療時，應謹慎。
（1）KRONOS研究[29]：
該研究是一項雙盲、平行組、多中心、Ⅲ期隨機對照試驗，比較布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅共懸浮遞送技術三聯法與雙聯療法對慢阻肺中的效果。從加拿大、中國、日本和美國的215個中心篩選了3047例患者，並隨機分配1902例患者接受布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅氣霧劑（BGF MDI）320/18/9.6 μg、格隆溴銨/福莫特羅氣霧劑（GFF MDI）18/9.6 μg、布地奈德/福莫特羅氣霧劑（BFF MDI）320/9.6 μg或布地奈德/福莫特羅乾粉（BUD/FORM DPI）400/12 μg。在24周內，三聯治療顯著改善FEV1AUC 0～4（與BFF MDI比較，增加了104 ml，95%CI：77～131；與BUD/FORM DPI比較，增加了91 ml，95%CI：64～117）。三聯治療中-重度急性加重的年發生率低於雙支氣管擴張劑（0.46︰0.95），接受三聯治療首次發生中-重度急性加重的患者比例較接受雙支氣管擴張劑治療患者下降41%。外周血嗜酸粒細胞的水平高低與含有吸入激素的聯合治療方案改善肺功能、減少急性加重相關，嗜酸粒細胞＞150/μl，患者肺功能改善，嗜酸粒細胞＞75/μl，患者急性加重次數減少。最常見的不良事件是鼻咽炎和上呼吸道感染，肺炎發病率較低。在GFF MDI組中有2例與治療相關的死亡。無論是否有加重病史，BGF MDI治療效果好，耐受性好。
（2）IMPACT研究[28]：
IMPACT是一項為期52周的Ⅲ期、隨機、雙盲、平行組、37個國家的多中心研究，比較了糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅（FF/UMEC/VI）與烏美溴銨/維蘭特羅（UMEC/VI）或糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI）的療效、安全性和耐受性。研究中FF/UMEC/VI組死亡98例（2.36%），FF/VI組死亡109例（2.64%），UMEC/VI組死亡66例（3.19%）。與FF/VI組相比，FF/UMEC/VI組死亡風險下降11%（HR：0.89，95%CI：0.67～1.16），與UMEC/VI組相比，三聯治療死亡風險下降28%（HR：0.72，95%CI：0.53～0.99）。FF/UMEC/VI三聯療法降低有症狀和有急性加重病史的慢阻肺患者的全因死亡風險的效果優於雙支氣管擴張劑。
3.5 雙支氣管擴張劑還是ICS/LABA？
對7項關於雙支氣管擴張劑烏美溴銨/維蘭特羅（UMEC/VI）62.5/25 μg治療慢阻肺的有效性和安全性研究進行薈萃分析，對照藥物為噻託溴銨（TIO）18 μg或丙酸氟替卡松/沙美特羅（FP/SAL）250/50 μg。與TIO和FP/SAL相比，UMEC/VI在不同年齡和不同氣流受限嚴重程度亞組中均能改善患者肺功能，特別是對老年、重度/極重度氣流受限患者安全有效[30]。
在真實臨床實踐中，是選擇雙支氣管擴張劑LABA/LAMA還是吸入激素聯合支氣管擴張劑ICS/LABA？英國55歲以上的慢阻肺患者隊列研究發現，在慢阻肺治療的真實臨床實踐中，LABA/LAMA在預防慢阻肺急性加重方面似乎與ICS/LABA同樣有效，然而，LABA/LAMA較少發生重症肺炎[31]。
3.6 生物製劑
貝那利珠單抗是一種白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）受體α亞基單克隆抗體，其預防中度至極重度慢阻肺患者急性加重的有效性和安全性尚不清楚。在GALATHEA和TERRANOVA研究中，納入儘管接受了基於指南的吸入治療，但仍頻繁加重的慢阻肺患者，根據嗜酸粒細胞計數分為≥220/μl和＜220/μl。隨機分配接受貝那利珠單抗（GALATHEA研究30 mg或100 mg，TERRANOVA研究10 mg、30 mg或100 mg）或安慰劑治療，每8周給藥（前三劑每4周給藥）。在中度至極重度慢阻肺患者中，有頻繁中度或重度加重病史，且血嗜酸粒細胞計數≥220/μl，與安慰劑相比，貝那利珠單抗並未降低慢阻肺患者年急性加重次數，今後應繼續從臨床特徵和生物標誌方面來明確哪些患者可以從抗IL-5受體抗體治療中獲益[32]。
近期的4項大型Ⅲ期研究驗證了抗IL-5單克隆抗體美泊利單抗[33]和抗IL-5受體-α抗體貝那利珠單抗[32]在即使採取高強度吸入療法但近期仍發生急性加重且外周血存在嗜酸粒細胞炎症的重度慢阻肺患者中的有效性，研究顯示：使用單克隆抗體的患者重度急性加重的發生率減少了15%～20%，但療效並不總是具有統計學意義，且在不同的研究和實驗劑量之間存在差異。此外，單克隆抗體對患者的FEV1和生活質量並無改善，且其療效與患者外周血嗜酸粒細胞無關。一項關於美泊利單抗的事後研究顯示，血嗜酸粒細胞相關療法在既往使用口服糖皮質激素治療急性加重的患者中具有更加明顯的療效，提示單克隆抗體可能對需要經常口服激素治療的血嗜酸粒細胞性慢阻肺患者有效，但仍需更多臨床試驗證實。
3.7 維生素D
維生素D預防慢阻肺急性加重的研究結果存在不一致。一項薈萃分析納入了4項隨機對照研究共560例受試者，維生素D的服用方法有3種：每月給予1次2.5 mg（100 000 IU），每2個月給予1次3 mg（120 000 IU），或每天1次口服30 μg（1200 IU）。補充維生素D安全且有效地降低了基線25-羥基維生素D水平＜25 nmol/L的患者中/重度慢阻肺急性加重的比例（校正發生率比值：0.55，95%CI：0.36～0.84），但未降低基線25-羥基維生素D水平較高的患者中/重度慢阻肺加重的比例（校正發生率比值：1.04，95%CI：0.85～1.27）。臨床上可通過檢測25-羥基維生素D水平給予個體化補充維生素D[34]。
3.8 血嗜酸粒細胞計數與慢阻肺
慢阻肺患者存在氣道嗜酸粒細胞炎症，ICS可以短期獲益。英國2項平行隨機對照研究的二次分析納入3177例年齡40歲以上的受試者，有66%的患者基線嗜酸粒細胞≥2%。與單純使用維蘭特羅相比，使用氟替卡松/維蘭特羅的患者急性加重發生率降低，其中基線嗜酸粒細胞計數≥2%且＜4%的患者降低24%，≥4%且＜6%的患者降低32%，≥6%的患者降低42%。進一步驗證了血嗜酸粒細胞計數可以作為評價慢阻肺患者ICS長期療效的生物標誌物[35]。
3.9 黏液溶解劑和抗氧化劑
慢性支氣管炎或慢阻肺患者可能會出現反覆加重的症狀，如痰量增加或膿性痰，或二者兼有，改善咳痰可能減輕慢阻肺加重程度。一項基於38項臨床研究的薈萃分析顯示，應用的黏液溶解劑包括N-乙醯半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、氨溴索，時間2個月至3年，納入10 377例受試者，結果發現：對於慢性支氣管炎或慢阻肺的患者，使用黏液溶解劑治療可使急性加重的可能性（每月致殘天數和住院天數）略有降低，但並未增加不良事件。這種作用強弱與黏液溶解劑的類型或劑量、慢阻肺的嚴重程度、急性加重史均無關，長期應用較短期應用獲益少，對肺功能或生活質量影響有限，不能確定是否對死亡率有影響。不同研究之間的異質性影響研究結局[36]。
越來越多的研究關注抗氧化劑在預防慢阻肺急性加重方面的作用。一項網絡薈萃分析評價了厄多司坦（600 mg/d）、羧甲司坦（1500 mg/d）和N-乙醯半胱氨酸（1200 mg/d）對慢阻肺急性加重的影響，納入的7項隨機對照試驗中提取了2753例慢阻肺患者的數據，黏液溶解劑/抗氧化劑顯著降低慢阻肺急性加重的風險（RR：0.74，95%CI：0.68～0.80）。網絡薈萃分析提供了如下有效性等級：厄多司坦＞羧甲司坦＞N-乙醯半胱氨酸。厄多司坦可顯著縮短慢阻肺急性加重的病程，且僅有厄多司坦降低了至少1次慢阻肺急性加重的發生風險和因慢阻肺急性加重住院的風險，但厄多司坦仍需在相同的慢阻肺人群中進一步研究[37]。
基於上述證據，GOLD 2020在慢阻肺常用的維持藥物黏液溶解劑中除厄多司坦外，增加了N-乙醯半胱氨酸和羧甲司坦。
3.10 吸入裝置
正確使用定量氣霧劑（metered-dose inhaler，MDI）對促進有效的肺部藥物沉積至關重要。基於使用MDI的美國成人阻塞性肺疾病患者的薈萃分析顯示，86.7%的患者存在至少1種裝置使用錯誤，76.9%的患者裝置使用錯誤率超過20%。研究中最常見的錯誤是未能：完全呼氣，在吸入前遠離吸入器（65.5%）；屏氣5～10 s（41.9%）；緩慢深吸（39.4%）；吸入後呼氣（35.9%）；使用前搖勻吸入器（34.2%）。因此，對患者進行持續的教育，並考慮使用替代設備來減少錯誤非常必要[38]。
隨著時間的推移，患者的吸入技術是否有所改進？一項基於144篇報導共54 354例受試者的研究發現，在最常見的MDI使用錯誤中，協調性佔45%，吸氣速度和/或深度佔44%，吸氣後未屏氣佔46%。常見的乾粉吸入劑（dry powder inhalers，DPI）使用錯誤中，準備不正確佔29%，吸入前未完全呼氣佔46%，吸入後未屏氣佔37%。不正確的吸入技術經常發生，並且在過去的40年中沒有改善，這表明迫切需要新的教育和吸入裝置來改善目前存在的問題[39]。
3.11 肺康復與健康教育
慢阻肺患者體力活動增加可以減少住院和死亡，肺康復能夠增加體力活動，最簡單有效的方法就是步行訓練。一項研究在12個月的無監督步行訓練中增加持續反饋（包括電話指導、通過計步器監測指標、進階式目標設定等），觀察對慢阻肺患者體力活動的影響，受試者被隨機分為幹預組和常規組。通過SenseWear Pro3腕帶在基線、訓練2個月後、訓練12個月後連續測定7 d，用每天能量消耗（kcal）、每天步數和在不同強度日常活動的時間表示體力活動的大小，分為靜息（代謝當量≥1.0且＜1.5 METs）、輕度體力活動（≥1.5且＜3.0 METs）、中度體力活動（≥3.0且＜6.0 METs）、重度體力活動（≥6.0 METs）。從基線到方案完成的任何體力活動在組間均無顯著差異。在12個月的無監督步行訓練中，持續的反饋在改善體力活動方面並不比沒有反饋更有效，因此需要研究可以有效提高體力活動的方法[40]。
慢阻肺患者常合併焦慮、抑鬱，需要評價肺康復在其中的作用。一項薈萃分析共納入11項研究734例受試者，採用醫院焦慮抑鬱量表焦慮亞量表（hospital anxiety and depression scale-anxiety subscale，HADS-A）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAM-A）、症狀自評量表焦慮亞量表（symptomcheck-list-90-R-anxiety subscale，SCL-90-R-A）、狀態-特質焦慮調查表（state-trait anxiety inventory，STAI）評價焦慮，採用醫院焦慮抑鬱量表抑鬱亞量表（hospital anxiety and depression scale-depression subscale，HADS-D）、漢密爾頓抑鬱量表（Hamilton depression scale，HAM-D）、症狀自評量表抑鬱亞量表（symptom check-list-90-R- depression subscale，SCL-90-R-D）、貝克抑鬱量表（Beck depression inve ntory，BDI）評價抑鬱。肺康復時間至少4周以上，與常規治療相比，肺康復對焦慮症狀有中等程度改善（標準化均數差：-0.53；95%CI：-0.82～-0.23），明顯改善抑鬱症狀（標準化均數差：-0.70；95%CI：-0.87～-0.53），康復時間不論是≤8周還是＞8周均可改善焦慮和抑鬱。因此，肺康復對焦慮和抑鬱症狀有顯著的臨床獲益[41]。
肺康復場所是居家康復還是門診督導康復？一項傾向配對隊列研究比較了154例慢阻肺患者居家康復和門診督導康復的效果。居家康復為8周方案，包括每周個體化運動至少3 d、患者教育，每周電話訪視、有氧訓練（主要是步行），同時進行上下肢鍛鍊。門診督導康復包括8周在健身房或社區進行的康復，每周進行2次督導訓練和至少1次未督導的居家康復。與門診督導康復相比，居家康復對患者運動能力的改善較小，但在生活質量方面有類似的改善。居家康復不能有效替代門診督導康復[42]。
慢阻肺患者的自我管理與改善預後有關，近年來受到越來越多的關注，但目前尚缺乏有效可行的幹預方法。納入215例因慢阻肺急性加重住院後隨訪的患者，由呼吸治療師或護士提供健康教育，出院後至少與患者面訪1次，持續2 h，隨後前3個月每周1次電話隨訪，以後每月1次電話隨訪，制訂行動計劃，增強患者的自我管理能力，採用慢性呼吸系統疾病問卷（chronic respiratory questionnaire，CRQ）評估慢阻肺患者的自我管理能力（CRQ包括4個方面的內容：呼吸困難、疲乏、精神狀態、自我管理能力）。從基線至6個月，幹預組患者CRQ評分增加了0.58分，對照組增加了0.17分，隨訪12個月，兩組患者CRQ總分比較差異無統計學意義。幹預組和對照組分別有55%和38%的患者CRQ自我管理能力評分增加了0.5分以上，健康教育是引起CRQ發生有臨床意義改善的獨立預測因素。健康教育改善了患者的自我管理能力[43]。
3.12 補充抗氧化劑和營養支持
慢阻肺患者的骨骼肌功能障礙不能通過運動訓練完全逆轉，抗氧化劑對肌肉的自我平衡和適應訓練至關重要。隨機給予64例住院後行肺康復的慢阻肺患者口服抗氧化劑補充治療（α-生育酚30 mg/d，抗壞血酸鹽180 mg/d，葡萄糖酸鋅15 mg/d，硒蛋氨酸50 μg/d），並聯合肺康復（24次中等強度的運動訓練），28 d後評估患者肌肉耐力、氧化應激和呼吸康復效果，81%的患者至少存在一種抗氧化劑缺乏，肺康復抗氧化劑組雖然肌肉耐力沒有增加，但α-生育酚/γ-生育酚和硒水平、肌肉力量和血清總蛋白水平顯著升高，Ⅰ型纖維比率有增加趨勢，肌肉無力比率由30%下降至10.7%，表明抗氧化劑補充（維生素C和E，鋅和硒）在肺康復過程中具有潛在的「附加」作用[44]。
營養支持能否增加肺康復的短期和長期效果？來自荷蘭的NUTRAIN研究將81例中度慢阻肺合併肌肉萎縮患者隨機分為營養組（富含亮氨酸、維生素D和多不飽和脂肪酸）或安慰劑組（階段1），並進行為期4個月的肺康復，之後再進行8個月的非盲維持（階段2），營養組患者每天接受營養補充和營養諮詢，繼續隨訪3個月（階段3）。幹預12個月後，兩組患者股四頭肌肌肉力量和踏車耐受時間比較均無統計學差異，但營養組患者運動能力較安慰劑組每天增加1030步，營養組患者體重增加和安慰劑組體重減輕的組間差異在幹預12個月後為1.54 kg，醫院焦慮抑鬱量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）下降1.92分，15個月後每個QALY的成本為16 750歐元。對中度慢阻肺肌肉萎縮的患者進行營養幹預，並不能提高長期運動訓練對體能的影響，但可以改善患者血漿中補充的營養物質水平、總體重、運動能力和一般健康狀況，相對於疾病造成的高負擔，此部分增加的費用是可以接受的[45]。
3.13 氧療
約47%的慢阻肺患者在步行運動試驗中出現血氧飽和度低於90%，不能耐受高強度訓練，從而限制了運動效果。雖然補充氧氣可以改善氧飽和度，但其對運動訓練的影響尚不清楚。一項研究納入111例血氧飽和度靜息狀態下正常但運動後下降的慢阻肺患者，隨機分為補充氧氣組和對照組，在8周監測的運動訓練中，補充氧氣組患者的運動耐力、生活質量與對照組比較均無顯著學差異，兩組患者的運動耐力和生活質量均較運動前有所改善。本研究的臨床意義在於，患者從運動訓練中獲益並不需要補充氧氣來糾正氧飽和度降低。因此，對於慢阻肺患者，他們在休息時血氧飽和度正常，但在運動過程中出現血氧飽和度下降，可以在沒有補充氧氣的地方提供運動訓練計劃，便於在社區開展肺康復計劃[46]。
3.14 介入治療
對於重度肺氣腫患者需要尋找創傷較小的方法改善患者的健康狀況。EMPROVE研究是一項來自美國的多中心、開放、隨機、對照研究，納入172例年齡≥40歲、重度異質性肺氣腫患者，評估SPIRATION支氣管活瓣系統（spiration valve system，SVS）的有效性和安全性。與對照組相比，SVS組患者在充分內科治療的基礎上，可以顯著改善FEV1、過度充氣、肺總量、呼吸困難和生活質量，安全性好，最常見的不良事件是嚴重氣胸。該研究提出用定量CT方法評估靶葉肺氣腫特徵從而明確患者是否適合行支氣管鏡肺減容術[47]。
LIBERATE研究評估Zephyr支氣管活瓣（end br onchial valves，EBV）治療幾乎沒有側支通氣的慢阻肺患者12個月的有效性和安全性，共納入190例患者，隨訪12個月，使用Zephyr EBV患者的肺功能、運動耐力、呼吸困難和生活質量均發生具有臨床意義的改善；不良事件為氣胸，從手術至術後45 d的發生率為26.6%，4例患者在45 d內死亡。在目標葉側支通氣很少甚至沒有的患者中，Zephyr EBV安全有效[48]。
第四章：穩定期慢阻肺的管理
關鍵點
穩定期慢阻肺的管理策略應主要基於症狀的評估和未來急性加重的風險。
應大力鼓勵和支持所有吸菸者戒菸。
主要治療目標是減輕症狀和降低未來急性加重的風險。
管理策略包括藥物和非藥物幹預。
更新要點
GOLD 2020藥物治療的初始治療原則和隨訪管理與GOLD 2019相同。將慢阻肺治療推薦方案細化為診斷、初始評估、初始管理、回顧、調整。起始治療在缺乏高質量證據的情況下，按照ABCD分組進行藥物推薦。隨訪治療不再依據ABCD分組推薦用藥，而是依據可治療的特徵將患者分為呼吸困難和急性加重兩類進行治療調整，對於急性加重次數多的患者同時考慮其血嗜酸粒細胞數量，推薦相應含ICS的治療。GOLD 2020增加了非藥物治療，尤其是肺康復。
4.1 慢阻肺的管理循環
GOLD 2020第一次納入了完整的慢阻肺管理流程圖，包括初始評估、初始管理、隨訪評估和隨訪治療調整，提升了指南的臨床可用性。該管理流程是基於患者症狀嚴重程度和急性加重風險制訂的，臨床醫生可根據患者病情進行升級或降級治療（圖2）。這些管理建議結合了隨機對照試驗證據和專家的臨床經驗用以支持臨床決策。
4.2 慢阻肺起始藥物治療和隨訪期藥物治療同GOLD 2019（圖3、圖4、圖5）。
4.3 慢阻肺非藥物治療
隨訪時應根據患者的可治療目標進行非藥物治療措施的調整，GOLD 2020首次加入了非藥物治療隨訪措施調整表（圖6）。
4.4 體力活動
基於網絡技術的幹預措施可以提供便捷可行的方法以加強鍛鍊的自我成就感，並教育和激勵人們努力改變，使生活方式更健康。一項基於網絡體力活動幹預，納入了112例患有慢阻肺並且自我成就感降低的美國退伍軍人，將其隨機分為對照組（單獨使用計步器）和幹預組（計步器＋通過網絡媒介的體力活動幹預）。在對照組，鍛鍊的自我成就感高與體力活動改善明顯相關，然而在幹預組，體力活動的改善與基線自我成就感的高低無關。在身體健康和運動能力方面的結果與之相似。因此，提示採用網際網路媒介的幹預措施可使自我成就感降低的慢阻肺患者在增加體力活動方面獲益[49]。
4.5 肺康復項目
2017年2月，世界衛生組織發布的「康復2030」行動呼籲將便捷的和可負擔的康復項目作為衛生服務的基本組成部分，聲明其對實現可持續發展目標3「良好健康與福祉」至關重要。雖然肺康復在改善健康、福祉和經濟生產力方面具有明顯的潛力，但仍需要研究來發展適合中低收入國家文化背景的肺康復；對於不同的文化和國家，肺康復項目應不同[50]。
第五章：慢阻肺急性加重的管理
關鍵點
慢阻肺急性加重定義為導致額外治療的呼吸系統症狀嚴重惡化。
由於慢阻肺症狀具有非特異性，應考慮相關的鑑別診斷。
慢阻肺急性加重可由多種因素引起，最常見的原因是呼吸道感染。
慢阻肺急性加重的治療目標是儘量減少當前急性加重的負面影響，並預防隨後的事件。
單用短效β2受體激動劑，聯用或不聯用短效抗膽鹼能藥物，推薦為急性加重的初始治療。
長效支氣管擴張劑的維持治療應在出院前儘快開始。
全身性糖皮質激素可改善肺功能和氧合作用，並縮短恢復時間和住院天數，治療天數不應超過5～7 d。
抗生素治療可以縮短恢復時間，降低早期復發、治療失敗和住院天數增加的風險，治療天數應為5～7 d。
不建議使用甲基黃嘌呤，因為會增加不良反應。
無創機械通氣是慢阻肺急性呼吸衰竭患者的首選通氣方式，因其可以改善氣體交換，減少呼吸功和插管，縮短住院天數，提高生存率，無絕對禁忌證。
對急性加重進行隨訪，應採取適當措施預防急性加重。
更新要點
慢阻肺急性加重具有異質性，常伴有氣道炎症加重、黏液高分泌、氣體陷閉，臨床症狀包括呼吸困難、痰量增多、膿性痰、咳嗽、喘息等。在慢阻肺的管理中要關注急性加重，GOLD 2020增加了慢阻肺急性加重的鑑別診斷、誘發因素、生物標誌物指導的抗生素和激素治療。
5.1 慢阻肺急性加重的鑑別診斷
慢阻肺患者存在多種合併症也會加重呼吸道症狀，因此需要除外其他原因才能診斷慢阻肺急性加重。主要鑑別診斷見圖7。
5.2 減少慢阻肺急性加重頻率的幹預措施
慢阻肺急性加重的治療目標是減輕本次急性加重造成的影響，同時採取有效措施預防下一次急性加重。減少急性加重頻率的幹預措施是在GOLD 2019的基礎上增加了補充維生素D，但僅限於維生素D重度缺乏（＜10 ng/ml或＜25 nmol/L）患者（圖8）。
5.3 大氣汙染與慢阻肺急性加重住院——中國好聲音
短期暴露於PM2.5與慢阻肺急性加重所致住院增加和慢阻肺死亡率增加相關。一項由首都醫科大學附屬北京朝陽醫院童朝暉教授團隊發起的研究，納入自2013年1月18日至2017年12月31日北京市記錄的161 613例因慢阻肺急性加重而住院的患者。研究發現，此5年間SO2平均環境濃度降低了68%，PM2.5平均環境濃度降低了33%。每增加1個四分位距汙染物濃度，當天因慢阻肺急性加重所致的住院風險增加，各汙染物RR分別為：PM10為1.029（95%CI：1.023～1.035），PM2.5為1.028（95%CI：1.021～1.034），PM粗顆粒為1.018（95%CI：1.013～1.022），NO2為1.036（95%CI：1.028～1.044），SO2為0.019（95%CI：1.013～1.024），CO為1.024（95%CI：1.018～1.029），以及在溫暖的季節（5～10月）O3為1.027（95%CI：1.010～1.044）。女性和≥65歲患者較男性和＜65歲患者更易受到這些汙染物對住院風險的影響。2013年由於PM2.5汙染超標導致的慢阻肺急性加重為12 679例，2017年為7377例。該研究說明，儘管整體空氣品質有所改善，但北京市急性空氣汙染事件的增加與慢阻肺急性加重住院人數的增加顯著相關。嚴格的空氣汙染控制政策對於降低慢阻肺發病率是重要和有效的，需要長期的多維政策來保障[51]。
5.4 寒流與慢阻肺預後——中國好聲音
慢阻肺死亡率或因天氣寒冷而升高。由暨南大學環境與氣候研究院楊軍教授團隊、南方醫科大學公共衛生學院生物統計系器官衰竭防治國家重點實驗室歐春泉教授團隊和中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所劉起勇教授團隊聯合發起的研究，收集2007—2013年全國31個省會城市的日死亡率和氣象數據。一般來說，死亡風險在暴露於寒流3～6 d後增加至最大，然後在接下來的3周內趨於平穩，寒流最大效應預估在總呼吸系統疾病和慢阻肺中最大，RR分別為1.88（95%CI：1.65～2.11）和1.88（95%CI：1.58～2.19）。老年人、受教育程度較低者和中國南方居民更易受到寒流的影響。這些發現可能有助於發展寒冷警報預警系統和促進位訂針對弱勢群體的預防措施[52]。
5.5 霧化吸入裝置是空氣驅動還是氧氣驅動
在慢阻肺急性加重期，如果選擇霧化器遞送支氣管擴張劑，為避免氧氣驅動給藥增加動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）的潛在風險，空氣驅動更好。一項紐西蘭的雙盲、隨機、平行對照研究對比了氧氣驅動與空氣驅動霧化吸入對慢阻肺急性加重的影響，該研究共納入90例慢阻肺急性加重住院患者，均給予2.5 mg沙丁胺醇噴霧劑，隨機以8 L/min的速度由空氣或氧氣驅動，每次給藥時間均超過15 min，中間間隔5 min；在給藥後35 min，氧氣驅動組和空氣驅動組患者經皮二氧化碳分壓（transcutaneous partial pressure of carbon dioxide，PtcCO2）的平均變化分別為3.4 mmHg和0.1 mmHg，差異為3.3 mmHg（95%CI：2.7～3.9）。幹預期間氧氣驅動組和空氣驅動組PtcCO2變化≥4 mmHg的患者比例分別為18/45（40%）和0/44（0）。氧氣驅動的霧化導致慢阻肺急性加重患者PtcCO2的增加。研究者認為在慢阻肺急性加重時，空氣驅動的支氣管擴張劑霧化較氧氣驅動的霧化更可取[53]。
5.6 糖皮質激素治療療程與預後
激素在慢阻肺急性加重治療中的地位得到了肯定，但需要權衡激素治療的利與弊。基於循證醫學證據，自GOLD 2014起均推薦小劑量、短療程激素治療。丹麥一項全國性的觀察性隊列研究評估了口服糖皮質激素長療程與短療程對死亡率和肺炎的影響，納入10 152例慢阻肺門診患者（平均年齡為70歲）因急性加重接受了短療程（≤250 mg）或長療程（＞250 mg）的口服糖皮質激素治療。與短療程口服糖皮質激素治療相比，長療程治療與1年內肺炎住院或全因死亡增加（校正風險比：1.3，95%CI：1.1～1.4）、肺炎住院率增加（校正風險比：1.2，95%CI：1.0～1.3）和全因死亡率增加（校正風險比：1.8，95%CI：1.5～2.2）相關。這項研究進一步支持了口服糖皮質激素短療程治療的有效性[54]。
即使短期暴露於糖皮質激素，也與隨後肺炎、敗血症和死亡的風險增加相關。美國研究者發起了一項基於全國私人保險索賠資料庫的回顧性隊列研究和自我對照病例系列分析，觀察短期（＜30 d）口服糖皮質激素的使用率，比較糖皮質激素使用者和未使用者不良事件發生率、用藥後30 d和31～90 d的不良事件發生率。在1 548 945名成年人中，327 452名（21.1%）在3年內至少接受過1次門診處方的短期口服糖皮質激素治療；口服糖皮質激素在老年患者、女性和白種成年人中的使用率更高，具有顯著的區域差異。口服糖皮質激素最常見的適應證是上呼吸道感染、脊柱疾病和過敏。在開始用藥後30 d內，敗血症（發病率比：5.30，95%CI：3.80～7.41）、靜脈血栓栓塞（發病率比：3.33，95%CI：2.78～3.99）和骨折（發病率比：1.87，95%CI：1.69～2.07）的發生率均增加，並在隨後的31～90 d內減少。當潑尼松劑量＜20 mg/d時，風險仍會增加（敗血症的發病率比為4.02，靜脈血栓栓塞的發病率比為3.61，骨折的發病率比為1.83）[55]。
5.7 嗜酸粒細胞作為生物標誌物指導慢阻肺急性加重激素治療
丹麥一項多中心、隨機、對照、開放標籤的非劣效試驗（CORTICO-COP）[56]結果表明糖皮質激素治療血嗜酸粒細胞水平較低的慢阻肺急性加重的效果可能較差。該研究納入318例在24 h內因急性加重入院的患者，將血嗜酸粒細胞≥300 /μl的患者隨機分為嗜酸粒細胞指導組和對照組。指導組以嗜酸粒細胞≥300/μl為標準給予患者37.5 mg潑尼鬆口服。若血嗜酸粒細胞＜300/μl則停用潑尼松。對照組患者一直口服37.5 mg潑尼松。評估患者的住院天數和口服激素的使用時間。與標準治療相比，嗜酸粒細胞指導的治療在存活天數和入選後14 d內出院天數方面是非劣效的，但減少了系統性糖皮質激素暴露的持續時間。
5.8 CRP指導抗生素應用
既往CRP指導慢阻肺急性加重抗生素治療的研究結果多不一致。初級保健機構大多基於Anthonisen標準根據患者臨床表現開具相應抗生素處方，即呼吸困難加重、痰量增多和膿痰增多，但據此預測治療安全的準確性並不高。近期一項研究旨在評估在初級保健機構中採用CRP即時檢測能否安全減少慢阻肺急性加重患者的抗生素使用[57]。該項多中心、隨機、開放、對照試驗納入了英國86家全科醫療機構的653例慢阻肺急性加重患者，CRP指導組（317例）患者初診和隨後4周內因慢阻肺急性加重複診時均予以CRP即時檢測，而常規治療組患者不接受CRP即時檢測。根據相關指南的推薦意見對患者施治：對於CRP水平＜20 mg/L者，抗感染治療無益，不使用抗生素；對於CRP水平為20～40 mg/L者，抗生素治療可能有益（針對膿痰）；對於CRP水平＞40 mg/L者，抗生素治療可能有益。CRP指導組使用抗生素的患者（入組後由患者自報因慢阻肺急性加重使用抗生素的情況）較常規治療組顯著減少，當CRP水平較低時，抗生素使用率由77.4%下降至47.7%。在4周隨訪期間，CRP指導組的抗生素處方頻率顯著低於常規治療組，兩組患者口服糖皮質激素無顯著差異；此外，兩組患者的健康指標、疾病相關生活質量、醫療資源利用（初級和二級保健）等也均無顯著差異。在初級保健診所，基於CRP的抗感染策略可以減少慢阻肺急性加重患者抗生素的使用。
荷蘭一項針對慢阻肺急性加重住院患者的研究納入101例患者，並將其隨機分為CRP組（根據CRP水平≥50 mg/L標準指導抗生素治療）和GOLD組（根據GOLD推薦指導抗生素治療）。CRP組使用抗生素的患者比率低於GOLD組（31.7%︰46.2%）。30 d治療失敗率（44.5%︰45.5%）、至下次急性加重的時間（32 d︰28 d）、住院天數（7 d︰6 d）比較無顯著差異。第30天，患者症狀評分、生活質量和嚴重不良事件發生情況均未發現明顯差異。將CRP作為指導慢阻肺重度急性加重抗生素治療的生物標誌物，可顯著減少抗生素治療，且不增加治療失敗率[58]。
5.9 呼吸支持——經鼻高流量氧療
經鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula oxygen ther apy，HFNC）涉及通過特殊設備經鼻輸送加熱和增溼的氧氣，嬰兒流量最高可達8 L/min，成人流量最高可達60 L/min，其已成為治療呼吸衰竭的一種安全、有效的方法，GOLD 2020增加的幾項臨床研究分析了HFNC在不同臨床情況下的有效性。
一項前瞻性、隨機、交叉研究關注了HFNC對呼吸生理的改變[59]。該研究納入了15例住重症監護病房的急性低氧性呼吸衰竭患者，平均氧合指數（PaO2/FiO2）為（130±35）mmHg，隨機分為HFNC治療組（流量設定為40 L/min）和面罩吸氧組，結果顯示HFNC可發揮多種生理效應，包括減少呼吸頻率，降低呼吸功，改善氣體交換、肺容積、順應性、跨肺壓和均質通氣。這些益處可能是HFNC改善急性低氧性呼吸衰竭患者氧合和臨床療效的基礎。
對於存在高碳酸血症的穩定期慢阻肺患者，通過HFNC療可以減少高碳酸血症，改善生活質量。一項德國多中心、隨機、對照、交叉研究納入102例患者[平均年齡為（65.3±9.3）歲，61%為女性，平均體質指數為（23.1±4.8）kg/㎡，90%為GOLD D組，平均PCO2為（56.5±5.4）mmHg]，隨機分為兩組，一組先接受6周HFNC，後接受6周無創通氣，另一組順序相反。結果提示，PCO2自基線下降，HFNC組為4.7%，無創通氣組為7.1%。兩組患者血氣、聖喬治呼吸問卷評分、嚴重呼吸功能不全問卷評分均改善，這提示：對於存在慢性高碳酸血症的慢阻肺患者，需要降低PaCO2，改善生活質量，但不能耐受或排斥無創通氣，HFNC可能成為無創通氣的替代選擇[60]。
義大利學者對HFNC在穩定期和加重期慢阻肺患者中的應用文獻進行了系統回顧。共納入26項研究。HFNC可提供加熱、加溼的空氣-氧氣混合劑，衝洗上氣道的解剖死腔，產生小的呼氣末正壓，較傳統氧療能夠保證更穩定的吸入氧分數，且與傳統氧療和無創通氣相比，HFNC更舒適。對於穩定期慢阻肺患者，與傳統氧療相比，HFNC改善了患者的氣體交換和生活質量，緩解了呼吸困難症狀，降低了肌肉能量消耗成本。對於慢阻肺急性加重患者，HFNC可替代無創通氣（在不耐受的情況下），也可能在拔管或撤除無創通氣時替代傳統氧療[61]。
根據現有的證據，有幾個問題仍然沒有答案，如特定病因的急性呼吸衰竭的隨機對照研究、HFNC糾正成功的急性呼吸衰竭的早期預測因素、最佳流量的設定、成本-效益分析、HFNC在慢性呼吸系統疾病中的應用價值等。在沒有任何統一意見的情況下，應根據患者具體情況對HFNC治療作出個體化的決定。
第六章：慢阻肺合併症
關鍵點
慢阻肺常合併其他疾病，對預後有顯著影響。
總體來說，合併症的存在不應改變慢阻肺的治療方案，並且合併症應按照常規標準進行治療，而與慢阻肺的存在無關。
肺癌常見於慢阻肺患者中，是導致死亡的主要原因。
心血管疾病是慢阻肺常見且重要的合併症。
骨質疏鬆症和抑鬱/焦慮是慢阻肺常見的重要合併症，常被漏診，且與不良的健康狀況和預後相關。
胃食管反流與慢阻肺急性加重風險增加和健康狀況差有關。
當慢阻肺是多種疾病護理計劃的一部分時，應注意確保治療的簡便性並最大限度地減少多藥物治療。
更新要點
GOLD 2020在合併症方面增加了2篇文獻，關注肺癌合併慢阻肺患者的預後和慢阻肺患者的精神症狀。
6.1 肺癌患者合併慢阻肺對預後的影響——中國好聲音
慢阻肺是肺癌的危險因素，合併慢阻肺對肺癌預後的影響有待闡明。浙江大學醫學院附屬第二醫院胸外科範軍強教授團隊對29項研究的薈萃分析發現，與非慢阻肺患者相比，慢阻肺患者5年生存期較短。其中10項研究評估慢阻肺和肺癌術後併發症發生風險之間的關聯，發現合併慢阻肺的患者在肺癌術後支氣管胸膜瘻（OR：1.84，95%CI：1.30～2.60）、肺炎（OR：3.62，95%CI：2.60～5.03）、長時間漏氣（OR：2.77，95%CI：1.30～5.90）、長期機械通氣（OR：2.60，95%CI：1.52～4.43）發生率均高於未合併慢阻肺的肺癌患者，但膿胸發生率無顯著差異（OR：1.45，95%CI：0.69～3.03）。合併慢阻肺的肺癌患者值得關注，同時需要進一步研究慢阻肺嚴重程度、病程與肺癌預後的關係[62]。
6.2 慢阻肺是自殺的危險因素
慢阻肺患者通常存在日常活動受限、抑鬱、生活質量降低等情況，這使該人群成為自殺的風險群體。薈萃分析總樣本包括1390例慢阻肺患者自殺病例，基於5項病例對照研究，發現慢阻肺患者的自殺率是非慢阻肺患者的1.9倍。慢阻肺患者經常被漏診漏治，與自殺相關的精神疾病也經常被漏診漏治，慢阻肺患者確診後應採取有效的幹預措施預防自殺，包括心理治療、調整日常活動等[63]。
小結
GOLD近20年的變遷主要關注慢阻肺的個體化評估和治療，其目標是改善慢阻肺患者的預後。在解讀GOLD 2020的過程中，筆者有幾點體會：
（1）臨床上要關注有呼吸系統症狀但無氣流受限的人群，應對其進行密切隨訪，但是否需要幹預及幹預方法目前尚無證據。近期國外專家基於COPDgene的研究結果提出要重新定義慢阻肺的診斷標準：根據危險因素暴露、臨床症狀、呼吸生理、胸部CT改變4個方面的特徵進行分類，如果具備上述4個特徵，為確診慢阻肺；具備其中3個特徵，為擬診慢阻肺；具備其中2個特徵，為疑診慢阻肺。對於這樣的觀點是否能夠被接受有待進一步討論。另外，應關注有氣流受限但無明顯呼吸系統症狀的人群，最新的流行病學研究發現有60%的慢阻肺患者無症狀，這些患者往往存在對自己症狀的低估，但此類人群肺功能下降速度更快，應早期幹預。
（2）關注慢阻肺急性加重高風險人群的臨床特徵，採取有效的幹預措施預防急性加重。由於慢阻肺急性加重的異質性，基於症狀和事件的定義各有優缺點，臨床醫生需要了解慢阻肺急性加重的危險因素，如既往急性加重頻率、肺功能、臨床症狀嚴重程度、症狀表型的分型、胸部CT檢查的評估（肺氣腫面積、小氣道病變、肺主動脈橫截面比例）、6 min步行試驗、合併症、生物標誌物（如嗜酸粒細胞等），這些指標與慢阻肺急性加重風險或疾病預後密切相關。
（3）慢阻肺的管理包括藥物治療和非藥物治療，需要形成醫生與患者之間的閉環管理，借鑑高血壓、糖尿病等慢性病管理策略，建立適合本國特色的分級診療、交叉學科合作的患者管理和呼吸康復體系。
納入GOLD的文獻很多都是多中心、大樣本、前瞻性、隊列研究，臨床醫生在實踐中發現問題，做好頂層設計，同時注重數據質量，具備較高的循證醫學證據等級。慢阻肺具有複雜性和異質性，隨著對慢阻肺研究的深入，未來需要關注慢阻肺可治療的特徵，如吸菸、急性加重、嗜酸粒細胞、小氣道疾病、肺氣腫等，實現從表型到內型驅動的個體化治療。
參考文獻
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專家介紹 - 陳亞紅
主任醫師、教授、博士生導師，北京大學第三醫院呼吸與危重症醫學科副主任；專業特長：呼吸系統常見病及疑難危重症疾病；研究方向：氣道慢性炎症疾病；社會任職：現任中華醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組委員，中國醫師協會呼吸醫師分會慢阻肺工作委員會委員，中國基層呼吸疾病聯盟副主席。承擔多項國家級和省部級科研基金，獲得北京市科技新星計劃支持和教育部新世紀優秀人才支持計劃。研究結果獲得北京市科技進步三等獎和中華醫學科技獎三等獎。已發表論著100篇，SCI論著34篇。碩士研究生畢業9名，博士研究生畢業1名，在讀2名。
* 本文版權屬人民衛生出版社《中國醫學前沿雜誌(電子版)》所有，引用本文：陳亞紅．2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略解讀[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（12）：32-50．
本文完
編輯：Jerry