最近，在日內瓦召開的新型冠狀病毒全球研究與創新論壇上，WHO首席科學家表示，儘管目前已經有幾款針對新冠肺炎的候選疫苗，有的還可能會在幾個月內進入臨床試驗，但是至少要等一年或一年半的時間，相關疫苗才能大規模使用[1]。
看到這裡，你有沒有感到很失望？
其實這還只是樂觀估計。常規疫苗從臨床前研究到上市，平均耗時不少於10年[2]；而針對新冠肺炎這種新發傳染病的疫苗，耗時可能還會更長。
圖片來源 | NIAID-RML
但是從長遠來看，研發、生產、接種疫苗，提高人群的免疫力，從而避免傳染病再次大規模發生，多漫長的等待都是值得的。
國內的疫苗研發工作正在多線並行、如火如荼地開展著，據悉，最快的疫苗將在今年4月下旬左右申報臨床試驗。目前在研的疫苗種類有滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等。
那麼，這些形形色色的疫苗都是什麼原理呢？咱們來一探究竟吧。
「全真模擬」的傳統疫苗
我們知道，疫苗保護人體的原理，就是用一種與病原體相關的生物製劑來訓練人體的免疫細胞，等真正的病原體進攻人體時，那些訓練有素的免疫細胞就可以迅速調動起來，一舉將病原體殲滅，從而避免疾病的發生。
如果我們把自然感染比喻成一場高考，那麼以上所提及的各種類型的疫苗就好比是模擬考，而最接近「全真模擬」的就是滅活疫苗。
它是在病毒或細菌培養之後，通過加熱或化學試劑（一般是甲醛）使其失去生命力，經過純化製備而成的疫苗[3]。它可以是完整的病毒，比如A肝滅活疫苗；也可以是病毒或細菌的一部分，比如肺炎多糖疫苗。
滅活疫苗是非常傳統的疫苗，與之對應的另外一種傳統疫苗是減毒活疫苗。
減毒活疫苗是把天然的病毒或細菌經過各種理化、生物方法處理，使其毒力減弱同時保持它的生命力，達到不致病但還能刺激人體免疫的效果[3]。比如，好多人小時候吃過的脊灰「糖丸」，就屬於這類疫苗。
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從理論上說，減毒活疫苗引起的免疫反應跟自然感染幾乎完全類似，往往接種一次即可產生比較持久的免疫保護。但是，為何這次新冠肺炎疫苗研發中沒有減毒活疫苗的身影呢？
這是因為減毒活疫苗畢竟是「活的」，存在病毒毒性逆轉的風險，人們接種疫苗後可能會由於疫苗的變異而感染疾病。目前我們對新型冠狀病毒的特性還不完全了解，因此安全起見，這類疫苗不在考慮範圍之內。
而滅活疫苗是「死」疫苗，不存在毒力逆轉的可能，相對更安全。所以它出現在了新冠肺炎疫苗的隊伍中。
然而滅活疫苗研發周期長、生產起來也比較麻煩。不但需要在較高生物安全等級的實驗室中培養病毒，而且需要完成病毒毒株的篩選、建立下遊純化方法和病毒滅活質量標準等等[3]。
因此，為了快速有效應對疫情，不需培養病毒且有通用技術的疫苗研發手段就迫在眉睫。而以下幾種類型的疫苗就成為了新的選擇。
各顯神通的新型疫苗
首先是重組蛋白疫苗，它的核心成分是病毒的中和抗原。對新冠肺炎疫苗來說，就是S蛋白，它能夠刺激機體產生中和抗體。
簡單來講，重組蛋白疫苗的原理是藉助基因工程技術，把編碼病毒抗原的基因裝配到酵母、細菌或昆蟲-杆狀病毒基因組中，藉助這些細胞來生產病毒的蛋白，這個過程就像「借腹懷胎」。之後再把蛋白純化製成疫苗[4]。
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重組B肝疫苗是這類疫苗的代表，它是將編碼B肝表面抗原的基因整合到酵母中表達產生的。重組蛋白疫苗的研發技術比較成熟，是很有希望能快速研發出新冠肺炎疫苗的。
當然，相比於傳統的滅活疫苗，重組蛋白疫苗激發機體產生免疫反應的能力（即免疫原性）不是很強，往往需要添加鋁鹽等佐劑來提高疫苗免疫原性[5]。因此，合適的佐劑選擇也是研發此類疫苗重點。
而病毒載體疫苗則憑藉類似自然感染的方式，誘導刺激機體產生有效的免疫反應，無需佐劑的幫助。
這類疫苗是通過改造病毒（比如腺病毒、痘病毒、水泡性口炎病毒等）使其成為載體，再把目標病原體的關鍵抗原編碼基因「嫁接」到病毒載體基因中，組裝成「無害」的病毒，注入人體產生免疫反應[2,6]。
目前病毒載體疫苗已經被用於伊波拉出血熱的預防。2017年10月由陳薇院士主持研發的以腺病毒為載體的伊波拉疫苗在中國獲批上市；去年12月，美國FDA也批准了一款以水泡性口炎病毒為載體的伊波拉疫苗上市。相信這類疫苗也能在新冠肺炎疫苗研發比拼中大展身手。
病毒載體疫苗製備示意圖[6]
最後我們來看看包括DNA疫苗和mRNA疫苗在內的核酸疫苗。這兩種疫苗是算是比較特殊的，它們是通過一定的手段把DNA或mRNA遞送到人體細胞中，讓病毒的抗原在人體細胞中表達，來直接刺激機體產生免疫反應。
可以說，核酸疫苗是把病毒抗原的密碼本交給人體細胞，讓人體細胞「自產自銷」產生免疫。這類疫苗的優點是可以刺激CD8+T和CD4+T細胞，引發細胞免疫和體液免疫[2,7]。
mRNA疫苗原理[7]
NRM：非擴增型mRNA疫苗；SAM：自我擴增型mRNA疫苗
目前已經有流感DNA疫苗、愛滋病DNA疫苗進入臨床試驗，還有獸用DNA疫苗獲批上市。而在mRNA疫苗方面，也有狂犬疫苗、流感疫苗等處於早期的臨床試驗中[2]。
DNA疫苗和mRNA也有各自的不足。例如，DNA疫苗進入人體後，有可能隨機整合到人的染色體中，存在致癌的風險；而mRNA則存在遞送效率低和疫苗穩定性差的問題[2]。
總之，每一類疫苗的研發都存在優勢和不足。在新型冠狀病毒未來走向不明晰的當下，加快疫苗的研發就是為以後拯救更多人的性命提供強大的武器。
值得注意的是，疫苗的研發和生產不僅是技術問題，關鍵還在於資金的投入、從業者的定力和堅守，還有時間的淬鍊，急不得！
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