老年心理健康：腸道細菌在阿爾茨海默病和帕金森病中的作用

我們許多人在人生的某個階段都可能受到某種神經精神疾病的影響，前面我們討論了腸道細菌在青少年和成人中高發的應激相關障礙中的作用，今天我們來看看衰老相關的疾病。我們知道阿爾茨海默病和帕金森病是神經系統緩慢萎縮時發生的神經退行性疾病，大腦中的神經細胞受損和死亡，導致一些重要功能減少甚至停止，最終導致毀滅性的破壞。

阿爾茨海默病和帕金森病是潛移默化的退行性過程，因為它們通常在任何症狀出現之前就開始了。新的研究表明，腸道細菌在這些疾病中扮演著重要的角色。

阿爾茨海默病和腸道細菌

據統計，世界上約有4400萬人患有痴呆症，包括阿爾茨海默病。據估計，到2030年，將有6600萬痴呆症患者，到2050年，這一數字將增至1.15億人。阿爾茨海默病是痴呆症最常見的一種，年齡無疑是該病的最大風險因素。如果活過55歲，每6個女性中就有1個會患痴呆症，每10個男性中就有1個會患痴呆症。

阿爾茨海默病患者會逐漸失去腦細胞，導致身體功能喪失，加速死亡。阿爾茨海默病的病理學表現主要包括神經細胞外β-澱粉樣蛋白聚集形成的老年斑和神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結。目前，我們還不清楚阿爾茨海默病到底是如何出現的，它通常開始於記憶喪失，比如健忘。

其它症狀還包括漫無目的地四處遊蕩和迷失方向，不斷地開門關門等強迫性重複行為，這給家人帶來嚴重困擾。當患者出現哭泣、叫喊和攻擊性行為時，這更給家人造成額外的困擾。隨著病情的繼續，身體會開始出現功能障礙，可能會出現排尿困難，更嚴重的情況下甚至會出現排便困難。此外，僵硬、抽筋和不隨意肌痙攣等症狀會在患者臨終前折磨患者。阿爾茨海默病的影響是巨大的，遠遠超越了個人。

• 促進炎症的腸道菌群

幾十年來，研究人員認為阿爾茨海默病是由大腦中蛋白質聚集引起的，而炎症只是阿爾茨海默病的一個症狀。但是，新的研究表明，炎症更多的是阿爾茨海默病的一個原因，這讓科學界發生了翻天覆地的變化。研究人員現在相信，阿爾茨海默病的症狀可以通過吃抗炎食物或服用抗炎藥物來減輕，這也是腸道菌群發揮作用的地方。

2016年，首次在人類中研究了阿爾茨海默病、炎症和腸道菌群之間的聯繫。這是義大利進行的一項研究，研究人員找到了三組受試者，第一組是患有阿爾茨海默病的人，第二組是有記憶問題但大腦中沒有典型的阿爾茨海默病斑塊的人，最後一組是健康對照者。這裡的阿爾茨海默病患者沒有任何遺傳易感性。通過比較各組受試者的糞便和血液樣本，研究人員發現那些阿爾茨海默病患者與其它兩組受試者有著不同的腸道細菌組成，他們擁有過多導致炎症的大腸桿菌/志賀氏菌，它們會導致身體產生促炎細胞因子。確實，在阿爾茨海默病患者的血液樣本中也含有大量這些細胞因子。同時，他們體內有益的抗炎症細菌直腸真桿菌的含量要低得多，而這種細菌可以產生有益的抗炎症的丁酸。研究人員還發現，阿爾茨海默病患者中抗炎症的物質水平要比正常情況下少得多。這是人類臨床研究首次發現，腸道菌群的組成可能是導致阿爾茨海默病的一個重要因素。

後來，有越來越多的研究調查了阿爾茨海默病和腸道菌群的關係，其中最主要的結論是，阿爾茨海默病似乎與腸道菌群多樣性減少和促炎症的腸道細菌增加密切相關。

• 某些益生菌可以減少阿爾茨海默病的症狀

越來越多的研究表明，某些益生菌可以減少阿爾茨海默病的症狀。2014年，一項研究表明，一種由八種益生菌組成的複合益生菌可以調節老年小鼠中控制衰老相關變化的基因，它們的大腦炎症更少，記憶力和可塑性更好。2017年的另一項研究給有類似阿爾茨海默病早期症狀的老鼠補充了一種不同的複合益生菌，結果顯示，神經通路和大腦損傷最終得到修復，阿爾茨海默病大腦中典型的斑塊也減少了。這些小鼠的認知障礙也減少了。

2016年底，一項針對60名嚴重阿爾茨海默病患者的研究發表了令人興奮的結果。研究對象被分為兩組，一組喝含有益生菌的牛奶，另一組喝普通牛奶。12周後，研究人員比較了兩組受試者的認知能力。他們發現，喝了含有益生菌的牛奶的阿爾茨海默病患者的認知能力提高了30%。因此，益生菌具有極大的改善阿爾茨海默病患者的大腦功能的潛力。

• 益生元可能可以增強受損的記憶

益生元是益生菌的食物，腸道有益細菌可以代謝膳食纖維產生短鏈脂肪酸，其中丁酸具有抗炎症的特性。研究顯示，丁酸甚至可以改善衰老相關的記憶功能受損。為了能夠讓我們的腸道細菌產生丁酸，我們需要給它們提供足夠的益生元膳食纖維，這可以通過多吃蔬菜和水果來獲得。

• 抗生素可以緩解阿爾茨海默病的進程？

令人驚奇的是，抗生素被證明似乎對阿爾茨海默病有積極作用。在2016年的一項研究中，研究人員發現，在攝入抗生素後，出現類似阿爾茨海默病症狀的小鼠大腦中典型斑塊的數量有所減少。此外，它們的免疫反應也得到了改善，而且疾病的進展也得到了遏制。這種有益作用可能與抗生素消滅了某些有害細菌有關。我們都知道，過度使用或不正確使用抗生素是不健康的，但是，這項研究似乎指出，對於那些腸道菌群不健康的人來說，比如那些患有阿爾茨海默病的人，抗生素或許可以通過殺死那些潛在的致病菌，降低其對機體的損傷，進而阻止疾病的進程。但是，我們不建議長期使用抗生素，因為它可能對腸道菌群造成更嚴重的破壞，造成更嚴重的後果。

• 阿爾茨海默病和衛生假說

俗話說「不乾不淨吃了沒病」，過於潔淨的生活方式被認為會減少我們與微生物接觸的機會，從而增加許多疾病的風險，比如過敏和哮喘。大名鼎鼎的「衛生假說」認為，生命早期接觸的細菌越少，日後患過敏和哮喘的機率越大。那麼，阿爾茨海默病是否也符合「衛生假說」呢？長期以來，研究人員一直想知道，為什麼阿爾茨海默病的發病率在世界各地差異如此之大。劍橋大學的科學家收集了192個國家的數據，結果發現，衛生標準較低的欠發達國家和地區的阿爾茨海默病發病率較低，而衛生標準較高的發達國家和地區阿爾茨海默病發病率較高。這在一定程度上是符合衛生假說的，因此，「阿爾茨海默病的衛生假說」認為，阿爾茨海默病的發生可能與微生物多樣性呈負相關，與環境衛生條件呈正相關。其實，在過去的幾十年裡，抗生素的過度使用以及加工食品的大量攝入都在嚴重破壞我們的腸道菌群，降低我們的微生物多樣性，這些都可能是導致阿爾茨海默病發病率迅速上升的元兇。

帕金森病與腸道菌群

帕金森病是繼阿爾茨海默病之後最常見的神經退行性疾病。目前，全球有超過600萬人患有帕金森病，其中一半就在中國。痴呆和抑鬱也經常與帕金森病一起出現。由於我們的壽命越來越長，今後受影響的人數將會繼續增加。男性患帕金森病的機率比女性要高。目前還沒有特別好的治療方法或藥物可以阻止這一過程。

帕金森病最為人所知的可能是它的三個主要運動症狀：無法控制的震顫、肌肉僵硬和動作遲緩。患有帕金森病的人失去了產生多巴胺的基本腦細胞。我們知道多巴胺是大腦的獎賞分子，但是它也控制著我們的自主和精細運動，這就是導致帕金森病患者運動困難的原因。目前，醫生只能根據症狀來進行診斷，還沒有特定的檢測方法可以確定是否患有帕金森病。這種疾病很危險，它通常開始於任何可見的震顫出現之前，最初的症狀可能是便秘、嗅覺和視覺喪失、失眠（通常伴有噩夢）、難以集中注意力和抑鬱。這些早期症狀通常在帕金森病典型症狀出現前幾年就出現了。與帕金森病明顯的運動症狀相比，其它這些症狀通常沒有得到診斷或治療。懷疑一個人可能患有帕金森病通常首先是由於這個人的胳膊、腿或兩者開始每天抖動，同時這個人變得有點笨拙，開始覺得寫字或打響指很困難。然而，到那時，這種疾病已經發展到不可逆轉的腦損傷。這一危險的過程非常緩慢，通常需要幾十年的時間。最後，所有有意識的活動都會受到影響，甚至包括說話和吞咽的能力。

• 大腦中的斑塊

與阿爾茨海默病類似，帕金森病患者的大腦中也有類似的斑塊結構，這個斑塊叫做路易小體，它們由α-突觸核蛋白聚集而成的，會導致產生多巴胺的細胞死亡。這種斑塊在大腦中形成的原因尚不清楚，通常認為是基因、衰老、各種環境和生活方式因素相結合的結果。我們所知道的是，隨著衰老而自然發生的細胞受損在帕金森病患者中退化得更快。目前還沒有辦法阻止這種疾病的發展，只有通過增加多巴胺水平並緩解症狀的藥物，遺憾的是，這些藥物在短時間內就不再有效了。最近對帕金森病的研究有了新發現，那就是它與我們的腸道和腸道菌群密切相關。

• 腸道中的斑塊

便秘和腹脹是帕金森病的典型早期症狀，可在典型震顫開始前10年出現。大約80%的帕金森病患者也有便秘，這就是為什麼研究人員和醫生開始注意腸道中早期症狀的原因。

2016年美國的一項研究在帕金森病患者的腸道中發現了與帕金森病相關的典型斑塊。與健康人相比，這些患者存在明顯的腸漏，有害細菌的代謝產物水平也更高，這也意味著他們擁有更多的有害細菌。如你所知，細菌毒素會在體內引發一連串的炎症反應，進而影響到大腦。許多人認為，氧化應激、細菌毒素和腸漏共同作用，會促進帕金森病患者腸道和大腦中斑塊的形成。隨著在腸道中發現與帕金森病相關的典型斑塊，研究人員懷疑腸道可能是帕金森病的起源。這也有助於解釋在許多帕金森病患者身上看到的胃腸道問題。

• 帕金森病患者的腸道中充滿了有害細菌

越來越多的科學研究表明，帕金森病和腸道菌群失調之間存在明顯的聯繫。在世界上幾個不同地區進行的獨立研究也表明，帕金森病患者的腸道菌群與健康人明顯不同。根據我們生活的地方和所吃的食物，帕金森病患者的菌群組成似乎也明顯不同，所以目前還無法確定帕金森病患者典型的腸道菌群特徵。一些共同的特徵是，帕金森病患者的腸道菌群表現為有害細菌過多而有益細菌缺乏。

• 腸道菌群失調引發帕金森病

在一項引人注目的研究中，研究人員將帕金森病患者的腸道細菌移植到無菌小鼠後，導致小鼠表現出典型的帕金森病症狀。這讓我們相信，腸道細菌調節甚至引發了帕金森病，也就是說腸道菌群失調可能是導致帕金森病發生的原因之一。研究人員認為，某些腸道細菌會釋放有毒化學物質，通過腸道神經系統到達大腦並對大腦造成損害。當然，毒素也可能來自體外，比如接觸有毒農藥的農民比其它人更容易患帕金森病。無論毒素來自體內還是體外，腸道細菌似乎在疾病的發展中都起著決定性的作用。

• 益生菌在帕金森病的治療中發揮作用

首先，益生菌對帕金森病患者的胃腸道症狀具有有益作用，包括減輕腹痛、腹脹和便秘的症狀，改善糞便硬度和排便習慣等等。其次，益生菌幹預似乎也可以顯著降低帕金森病患者的MDS-UPDRS評分，這是新版國際運動障礙學會統一帕金森病評定量表，用於評估帕金森病的嚴重程度。同時，小鼠研究也表明，益生菌對帕金森病小鼠的多巴胺能神經元具有神經保護作用，並且可以減輕小鼠運動功能障礙的惡化。

我們不能總是把在動物身上進行的研究結果直接應用到人類身上。如果在人類身上進行的更大規模的研究也表明，帕金森病可以由腸道細菌引發，這將是醫學上的一大突破。如果一個人腸道菌群組成可以提供帕金森病的明確跡象，那麼帕金森病就可能在人們熟悉的震顫出現和腦損傷開始之前被發現，從而得到更有效的控制和治療。

在未來，我們或許可以對阿爾茨海默病和帕金森病高危人群進行早期的腸道菌群幹預，進而幫助延緩甚至遏制疾病的進程。腸道細菌在阿爾茨海默病和帕金森病中扮演著重要的角色，這不僅讓科學界感到驚訝，也給患者帶來了新希望，我們如果擁有一個健康的腸道和腸道菌群，可能就能輕鬆的預防帕它們。當然，這還需要更大規模的研究來進一步的驗證，但是從現在開始照顧好自己的腸道菌群對我們有百利而無一害。

圖片均來自網絡

參考資料：Soki Choi. 「Kombucha and Kimchi: How Probiotics and Prebiotics Can Improve Brain Function」. Skyhorse Publishing, 2018.