吳昕 機器之能
瑞德西韋是一種核苷類似物，原用於抗伊波拉病毒感染的臨床試驗。今年 1 月，美國首例新冠肺炎確診病例在「同情用藥」原則下使用瑞德西韋後症狀明顯改善，使這種藥物備受關注。
近日，瑞德西韋卻風波不斷，先是首個臨床研究結果顯示，23%患者出現嚴重副作用，包括多器官功能障礙症候群等；而後世界衛生組織意外披露的臨床試驗結果顯示使用瑞德西韋並無出現明顯改善效果。
隨後，在深圳婦幼保健院生殖醫學中心的最新研究中，瑞德西韋被指出可引起小鼠睪丸毒性，導致精子參數下降，在比較接近人類常規使用濃度的中劑量實驗組中，小鼠也出現了睪丸生精功能輕微改變、精子活力顯著下降，異常精子率提高。這在某種程度暗示著，患者在接受治療後可能需要一段時間來恢復生精功能，確保生殖安全。
由於目前該研究只是刊登在預印本網站bioRxiv上，尚未經過同行評議，不過仍具備警醒價值，如今海外疫情仍在蔓延，一旦瑞德西韋作為一線治療藥物在國際上得到廣泛應用，與之俱來的後遺症值得警惕。
撰文 | 吳昕
機器之心4月26日消息，深圳婦幼保健院生殖醫學中心主任李雪梅等在預印本網站bioRxiv上傳了一篇尚未經同行評議的論文，題為《GS-5734對雄性小鼠生殖毒性的一項初步研究》（A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice），GS-5734即尚未正式獲批上市的瑞德西韋的研發代號。
初步研究顯示，瑞德西韋可能對小鼠形成生殖毒性，造成總精子數和活動精子率顯著下降，異常精子率增加。
雖然這項研究尚未經過同行評議，不過仍然具備一定警醒價值。當年非典期間，為了搶救生命，激素類藥物曾被大量用於非典緊急治療，病人痊癒後，引發一系列後遺症如骨質疏鬆、股骨頭壞死、肺纖維化等。
非典股骨頭壞死後遺症患者接受治療
據當年對110名非典後遺症患者做的問卷調查中，超過70%的人因為股骨頭壞死而接受治療，超過60%的人因肺纖維化接受相關治療，因後遺症而喪失工作能力或生活自理能力的人超過1/3。
17年後，一樣被譽為「人民的希望」的瑞德西韋，前車之鑑下，我們對於其可能產生的後遺症、副作用等需要前置思考，一旦這項研究經過同行評議，得到證實，不僅研發瑞德西韋的吉利德公司股價會受到影響，之前普遍的臨床治療所帶來的後遺症更是無盡的麻煩。
一
可引起小鼠睪丸毒性
患者治療後或需恢復生精功能
瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠競爭地結合併抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。
不過，核苷酸類似物可能對配子產生、胚胎發育和性腺功能具有潛在毒性，例如，嘌呤類化合物就與激素分泌、勃起、精子運動和獲能相關。
在此背景下，論文研究人員參考現有文獻合成了GS-5734，通過氫譜核磁共振和質譜儀檢驗過結構和純度後進行生殖毒性試驗。
研究人員將28隻成年雄性C57小鼠隨機分為4組（每組7隻），以1組為對照組，1、2、3、4組分別每日每隻腹腔注射0、10、50、150μg的GS-5734，持續10天。小鼠體重在22克上下，以體重換算，50ug的中劑量組比較接近人類用量。
最後一次注射後第7天，對小鼠用二氧化碳吸入的方式處死，取左附睪尾切片獲得精子樣本，製備成精子懸液後，研究人員進行染色後，以400倍放大檢測每隻小鼠的200多個精子，觀察精子形態和精子活力。
各組小鼠總精子數、活動精子率和正常精子率
右側睪丸和附睪則予以手術摘取，除去脂肪，切片染色後在顯微鏡下拍攝睪丸生精上皮結構和儲存在附睪中的精子變化。
結果顯示，經GS-5734處理後，小鼠的總精子數和活動精子率呈下降趨勢，異常精子率呈上升趨勢。
與對照組相比，GS-5734日劑量150μg的小鼠精子濃度和運動能力顯著降低，異常精子率顯著升高；日劑量50μg的小鼠精子運動能力顯著降低，異常精子率升高。
A 對照組的正常精子；B-H組 為藥物組出現的異常精子，包括無頭、小頭、頭部畸形、體部畸形、尾部畸形、整體畸形
睪丸和附睪組織HE染色經GS-5734處理後，小鼠的總精子數和活動精子率呈下降趨勢，異常精子率呈上升趨勢顯示，隨著GS-5734劑量的增加，小鼠精子發生明顯惡化。
實驗組小鼠睪丸染色切片：A為10 μg組、B為50 μg組、CD為150μg組
10 μg/只小鼠組的睪丸功能未出現明顯變化；
50 μg/只小鼠組出現輕微變化，生精管內有許多晚期精細胞和精子，排序紊亂，腔內有脫落的生精細胞；
150μg/只小鼠組出現明顯變化，晚期精細胞和精子大量減少甚至消失，早期精細胞減少或消失，睪丸組織和細胞結構的纖維化消失。
實驗組小鼠附睪組織染色切片：A為10 μg組、B為50 μg組、CD為150μg組
10 μg/只小鼠組的附睪管中有高濃度的精子；
50 μg/只小鼠組的附睪管中精子濃度略有降低，但總濃度仍高；
150μg/只小鼠組的附睪管中精子濃度明顯降低，甚至不可見（D）。
作者團隊因此得出結論，高劑量瑞德西韋可引起小鼠睪丸毒性，導致雄性小鼠的精子參數下降。
在比較接近人類常規使用濃度的中劑量實驗組中（50ug一組），小鼠也出現了睪丸生精功能輕微改變、精子活力顯著下降，異常精子率提高。這暗示著，患者在接受治療後可能需要一段時間來恢復生精功能，確保生殖安全。
目前，海外疫情仍在持續蔓延，如果瑞德西韋作為一線治療藥物在國際上得到廣泛應用，那麼關於它的生殖毒性還需要更深入研究。
二
「人民的希望」瑞德西韋質疑不斷
吉利德吉創立於 1987 年 6 月 22 日，總部位於美國加州福斯特城。作為生物製藥公司，其主要致力於醫療需求未得到滿足領域的藥物研究、開發及商業化，重點研究領域包括人類免疫缺陷病毒、後天免疫缺陷綜合症（AIDS）等。
瑞德西韋是吉利德科學公司正在研發的一種新型實驗性廣譜抗病毒藥物。雖在伊波拉臨床試驗失敗，瑞德西韋可以有效抑制呼吸道上皮細胞中SARS病毒和MERS病毒的複製。
基於「同情用藥」原則，美國研究人員今年 1 月對一名新冠肺炎患者使用了瑞德西韋，患者症狀在一兩天內顯著改善，使這種藥物備受關注，後續來自全球 100 多個臨床試驗站點的 2400 名重症病患試驗都在積極推動瑞德西韋的臨床試驗。
不過近日來，一直被稱為「人民的希望」風波不斷，4月11日，NEJM（新英格蘭醫學雜誌）發布瑞德西韋進入新冠肺炎後的首個臨床研究結果。
53名來自美國、歐洲、加拿大及日本的嚴重和危重新冠肺炎患者中，總計36人（68%）症狀有改善，但有12名（23%）患者出現嚴重副作用，包括多器官功能障礙症候群、敗血性休克、急性腎損傷和高血壓。
受此消息影響，截至當地時間4月15日收盤，吉利德科學股價跌4.01%，報收74.63美元。
後續一波未平一波又起，4月24日，瑞德西韋在中國進行的一項臨床試驗結果遭WHO意外提前披露，與標準治療對照組相比，瑞德西韋與「臨床改善時間的差異無關」。
據了解，這是一項在中國進行的隨機3期臨床試驗，共計入組237名新冠肺炎重症患者，其中158例為瑞德西韋給藥組，79例為對照組，但最後用藥組中有18例、對照組中有4例因副作用停止治療。
數據顯示，給藥組死亡率略高（治療組為13.9%，對照組12.8%）、不良反應率略高（治療組為65%，對照組為64%），這也意味著瑞德西韋並未改善新冠肺炎患者預後。
這一消息的披露更是讓吉利德股價一度下跌8.5%，成為3月16日以來的最大跌幅。
上市之前瑞德西韋已歷經種種風波，而一般而言新藥即使經過第三期臨床試驗後，藥品審批還須經過半年到兩年時間方可正式上市，目前瑞德西韋最終獲準上市的時間仍待定。
關於未來進一步臨床結果披露，吉利德首席醫療官Merdad Parsey表示，公司將在4月底公布其開展的瑞德西韋用於治療重症新冠肺炎的隨機開放研究結果；5月底公布瑞德西韋用於治療重症新冠肺炎患者的開放試驗研究，以及公布美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）對不同疾病嚴重程度患者進行的瑞德西韋雙盲安慰劑對照試驗數據。
而有關瑞德西韋的後遺症、副作用或許要等到更多的臨床試驗和學術研究來揭示，此次深圳婦幼保健院生殖醫學中心的小鼠實驗或許只是一個開頭。
參考內容：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.21.050104v1.full.pdf
2. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7140013
原標題：《後遺症暴露？瑞德西韋小鼠實驗被證有生殖毒性，嚴重影響精子質量》
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