文章來源：思宇醫械觀察
作者：小思
「日前，波士頓科學（Boston Scientific）的Ranger藥物洗脫球囊（DCB）獲得美國FDA的批准，用於治療下肢動脈缺血的患者。」
下肢動脈缺血的主要原因是動脈粥樣硬化，常表現為間歇性跛行、靜息痛、肢端潰瘍、壞死等，嚴重影響患者生活質量，可導致截肢甚至危及生命。
（圖：下肢動脈（左）、動脈粥樣硬化（右））
（資料來源：《默克家庭診療手冊》 思宇醫械觀察整理）
普通球囊血管成形術目前已廣泛應用於治療下肢動脈缺血性疾病，雖然具有較好的療效，但擴張後再狹窄的發生率較高，術後6～12月內再狹窄的發生率為40%～60%，再狹窄多發生在術後數月至1年之內。主要原因是球囊擴張部位內膜纖維細胞增生。球囊擴張成形術是一種損傷血管壁的機械治療方法，術後必然會引起一系列修復反應，這就成為再狹窄的病理學基礎。因此，抗術後再狹窄成為普通球囊血管成形術需要在今後解決的關鍵問題。
紫杉醇用於抗血管壁的再狹窄已經超過10年。細胞學和動物實驗結果表明，紫杉醇具有明顯的抗增殖活性。紫杉醇本身具有疏水性、濃聚於動脈內膜的能力、對細胞抑制作用持久等特性，這些特性都有利於局部釋放後作用於動脈內膜減少再狹窄的發生。
（圖：紫杉醇結構圖）
（資料來源：科研文獻 思宇醫械觀察整理）
2006年，第一個紫杉醇藥物洗脫球囊（DEB）治療冠狀動脈支架內再狹窄的臨床研究預試驗結果證明DEB與非藥物洗脫球囊相比同樣安全，但更加有效。隨後藥物洗脫球囊擴張導管的研發進入快車道，其適應證也從冠狀動脈擴張至外周血管。
2020年10月30日，波士頓科學Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊獲得FDA批准（P190019B）。該藥物洗脫球囊適用於股淺動脈和近端膕動脈（SFA/PPA）經皮腔內血管成形術（PTA）治療原發性或非支架導致的繼發性狹窄，其治療長度最長達180mm，參考血管直徑為4~7mm。
Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊是一次性使用的無菌同軸整體交換型（Over the Wire, OTW）藥物塗層球囊，其藥物塗層是由紫杉醇和賦形劑乙醯檸檬酸三丁酯（ATBC）組成，紫杉醇在球囊表面標稱藥物劑量密度為2 g/mm2。球囊通過機械作用打開阻塞的血管，與此同時球囊表面含有賦形劑的紫杉醇釋放至受損的血管內皮，通過減少治療部位的再狹窄以延長血管再通率。
（圖：Ranger紫杉醇藥物洗脫球囊）
（資料來源：FDA官網 思宇醫械觀察整理）
（圖：乙醯檸檬酸三丁酯（ATBC）結構圖）
（資料來源：科研文獻 思宇醫械觀察整理）
球囊長度為30~100mm的Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊於2014年7月首次獲得CE認證；球囊長度為120~200mm的Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊於2017年7月再次獲得CE認證。目前該球囊已經在69個國家或地區進行銷售。
此次Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊的FDA註冊申報資料是基於Ranger II SFA臨床試驗的12個月安全性和有效性數據。該臨床試驗為前瞻性、國際多中心、3:1隨機分組、裸球囊對照、單盲、第三方盲評、主要安全性指標非劣檢驗、主要有效性指標優效檢驗，於2017年3月2日在美國、加拿大、奧地利、比利時、日本和紐西蘭的67家研究機構開展，計劃入組376名原發性或非支架導致的繼發性狹窄患者，其中試驗組278例，對照組98例。所有患者於術後第1、6、12、24、36、48和60個月進行臨床評估。擬收集的主要安全性評價指標是主要不良事件（MAEs）發生率，定義為術後1個月內的全因死亡以及術後12個月內的靶病變截肢或靶血管重建（TLR）。主要有效性評價指標是術後12個月靶病變通暢率，定義為經雙功能超聲檢查，靶病變術後血液峰值收縮速度比（PSVR）≤2.4，且靶病變未出現臨床驅動的TLR或血管旁路術。次要指標包括：技術成功率、手術成功率、臨床成功率、60個月主要不良事件、TVR\TLR、盧瑟福評分、ABI、再狹窄率、六分鐘步行距離（6MWT）、生存質量等。此外，臨床試驗過程中還有部分受試者進行了藥代動力學研究和長病變療效的亞組分析。
(圖片來源：產品安全性和有效性數據摘要（SSED）)
截至2019年11月19日共有343名受試者按照Ranger II SFA方案的要求完成了12個月的臨床隨訪，波士頓科學就此進行第1階段的數據統計分析，並以此作為FDA註冊申報的依據。經ITT分析，試驗組12個月主要不良事件未發生率是94.1%，而對照組是83.5%，兩者差值的95%置信區間為（2.5%, 18.8%），非劣界值-10%，滿足最初的假設檢驗。試驗組12個月通暢率是82.9%，而對照組是66.3%，兩者差值的95%置信區間為（5.5%, 27.7%），優效界值0%，滿足最初的假設檢驗。其他次要指標在兩組間的差異均無統計學意義。
(圖片來源：產品安全性和有效性數據摘要（SSED）)
而在Ranger II SFA試驗之前波士頓科學還實施過一個以「晚期管腔丟失（LLL）」為主要評價指標的臨床試驗。該臨床試驗為前瞻性、多中心、2:1隨機分組、裸球囊對照、單盲、第三方盲評、優效檢驗，在德國、法國和奧地利的10家研究機構共納入105名受試者。試驗組6個月晚期管腔丟失（-0.16±0.99mm）明顯少於對照組（0.76±1.4mm），滿足最初的假設檢驗。12個月通暢率試驗組也要優於對照組（86% vs 52%）。12個月盧瑟福評分、ABI、生活質量兩組間基本相似。但繼續對這些受試者進行36個月隨訪後發現，試驗組有9例、對照組有3例受試者死亡。
(圖片來源：產品安全性和有效性數據摘要（SSED）)
鑑於FDA在2019年1月17日、3月15日、6月19日發出紫杉醇藥物塗層產品風險警示，「使用紫杉醇藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架治療下肢動脈疾病患者的晚期死亡率可能增加。」，波士頓科學對該產品可能導致的晚期死亡率增加進行了研究分析。由於Ranger II SFA試驗的2年和3年的隨訪數據有限，為了證明Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊與目前已上市產品相比，並不會增加額外的不可接受的晚期死亡率風險。基於現有數據採用貝葉斯預測術後2年和3年死亡率，並採用Kaplan-Meier進行分析。最終根據所提供的全部數據，與目前已上市產品的紫杉醇塗層產品相比，Ranger 紫杉醇藥物洗脫球囊似乎沒有出現不可接受的死亡風險。
基於上述臨床試驗數據以及補充分析，FDA最終批准了該產品的上市，但在其說明書的「警告和預防措施」中增加了：「患者使用紫杉醇塗層球囊和紫杉醇洗脫支架治療股膕動脈狹窄後，與非藥物塗層產品相比，在術後大約2~3年會觀察到晚期死亡風險增加的信號。關於晚期死亡風險增加的程度和機制，包括是否來源於其他產品的影響，存在不確定性。醫生應該與患者討論並說明晚期死亡風險增加的可能，以及不同治療方案的好處和風險。」
目前在中國已經取得註冊證的藥物塗層外周球囊擴張導管有：
結語
考慮到Ranger II SFA試驗入組人群中包括102例日籍人士，而日籍人士與中國人同屬黃種人。該臨床試驗目前比較符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求，它可能會採用境外臨床試驗數據申報方式成為下一款上市中國的外周藥物洗脫球囊。含有紫杉醇塗層的心血管產品是否會增加患者的死亡風險可能還需要進一步研究，同時可能會成為今後審評關注的重點內容。
編輯｜戚萬琪
排版｜Mia