01，重度抑鬱症前額葉皮層的單核轉錄組可影響少突膠質細胞的前體細胞和興奮性神經元
譯者：Lenore
關鍵詞 ：基因表達；OPC；神經元；單核轉錄組；前額葉
重度抑鬱症（MDD）對全球的疾病負擔有著巨大影響，影響了全球數百萬人，並在近三十年來一直是致殘的主要因素之一。先前MDD相關的分子研究採用的是患者死後腦組織的整體勻漿，此方法埋沒了單個細胞類型內基因表達的變化。本研究針對單核轉錄組，探查了患有MDD（n = 17）的男性個體和健康對照組（n = 17）的背外側前額葉皮層約80,000個細胞核。研究鑑定出了26個細胞簇，其中有超過60％的簇之間存在基因表達的差異。
本實驗發現，最主要的失調發生在深層興奮性神經元及不成熟的少突膠質細胞前體細胞（oligodendrocyte precursor cells, OPC）中，幾乎佔所有基因表達變化的一半（47％）。這些結果凸顯了分析該疾病中各細胞類型作用的重要性，並為確定新的研究途徑和新的治療靶標提供了機會。
參考文獻：Nagy, C., Maitra, M., Tanti, A., Suderman, M., Théroux, J. F., Davoli, M. A., ... & Pavlidis, P. (2020). Single-nucleus transcriptomics of the prefrontal cortex in major depressive disorder implicates oligodendrocyte precursor cells and excitatory neurons. Nature Neuroscience, 1-11. doi: doi.org/10.1038/s41593-020-0621-y
02，通過5-HT能神經元脂聯素受體AdipoR1調控抑鬱相關行
譯者：Sheena
關鍵詞 ：5-HT、脂聯素受體、mPFC、海馬
脂聯素是一種脂肪細胞來源的激素，其功能廣泛，超出了代謝控制的範圍。我們之前報導過脂聯素在大腦中起調節抑鬱相關行為的作用。然而，其潛在的神經機制尚不清楚。
我們發現脂聯素受體1 (AdipoR1)在中縫背核(DRN)中表達，並可與色氨酸羥化酶2 (TPH2：5-HT神經元的標記物)共定位。5-HT神經元中AdipoR1的選擇性缺失可導致雄性小鼠的快感缺乏（表現為對雌性小鼠嗅尿時間和對糖精偏好減少），雌性小鼠的行為絕望，以及應激增加導致的雄性和雌性小鼠對蔗糖的偏好降低。在缺乏AdipoR1的5-HT神經元的雄性(而非雌性)小鼠中，在DRN及其兩個主要投射區域，即海馬和內側前額葉皮層mPFC中，TPH2的表達水平下調，同時5-HT免疫反應活性降低。
此外，5-羥色胺轉運蛋白（SERT）的表達在雄性小鼠的DRN的兩個投射場中均被上調，但在雌性小鼠中僅有mPFC中被上調。這些變化可能導致5-HT合成減少和/或5-HT再攝取增加，從而降低5-HT傳遞。在條件敲除的雄性小鼠中觀察到選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀增強了行為反應，但地西帕明（選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑）則未出現行為增強，支持了抑鬱症相關表型下的5-HT傳遞缺陷。我們的結果表明，脂聯素通過AdipoR1受體作用於5-HT神經元，以性別依賴的方式調節抑鬱相關行為。
選擇性刪除5-HT能神經元中的AdipoR1後，對mPFC和海馬中5-HT、SERT免疫反應性的影響，以及氟西汀和地西帕明對行為反應的影響
參考文獻：Li C, Meng F, Garza JC, et al. Modulation of depression-related behaviors by adiponectin AdipoR1 receptors in 5-HT neurons [published online ahead of print, 2020 Jan 24]. Mol Psychiatry. 2020;10.1038/s41380-020-0649-0. doi:10.1038/s41380-020-0649-0
03，多巴胺能系統參與3 -苯基-4-(苯基硒)異喹啉的抗抑鬱作用
譯者：He
關鍵詞：多巴胺；異喹啉；單胺氧化酶
抑鬱症是一種以情緒和情緒失衡為特徵，並伴有單胺能信號傳導的減少的嚴重精神疾病。單胺氧化酶抑制可導致腦內單胺能神經遞質水平升高。根據我們之前的研究，3-苯基-4-(苯基硒)異喹啉(PSI)是一種選擇性、可逆的單胺氧化酶MAO-B抑制劑。
本研究在小鼠強迫遊泳實驗(FST)中研究了單PSI劑量對小鼠大腦MAO活性的體外抑制作用及其抗抑鬱作用。此外，還評價了多巴胺能系統對PSI抗抑鬱作用的貢獻。為此，將PSI溶於菜籽油中，用成年C57Bl/6雄鼠測定MAO活性抑制的時間-過程(0.5-24 h)和劑量反應(25-100 mg/kg, 10 ml/kg，灌胃)曲線。單PSI劑量(100 mg/kg)給藥8小時後小鼠全腦MAO-B活性受到抑制，但未改變MAO-A活性。在PSI給藥(100 mg/kg) 0.5、8和24小時進行FST，但其抗抑鬱作用僅在治療後0.5和8小時出現。
最後，通過使用多巴胺受體拮抗劑SCH23390、氟哌啶醇和舒必利，證明多巴胺能系統在PSI類抗抑鬱作用中的作用。因此，100 mg/kg的單PSI劑量在FST給藥後 0.5和8小時後對小鼠有抗抑鬱作用。此外，抑制大腦MAO-B活性和調節多巴胺受體有助於小鼠PSI的抗抑鬱樣作用。
PSI劑量(100 mg/kg)和多巴胺受體拮抗劑對PSI給藥0.5 h後在FST實驗中對第一靜止潛伏期(a)和總靜止時間(B)的影響。數據以均數±標準差表示，每組6隻動物。
參考文獻：T.B. Sampaio, et al. Dopaminergic system contribution to the antidepressant-like effect of 3phenyl-4-(phenylseleno) isoquinoline in mice. Behavioural Brain Research 386 (2020) 112602.
04，反覆經顱磁刺激和氟西汀對慢性不可預測應激大鼠模型中腦脂質組的影響
譯者：Navy
反覆經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的抗抑鬱作用已得到廣泛研究。越來越多的證據表明，脂質組成的變化可能與抑鬱症的發病機制有關，並且可能是治療的靶向機制。但是，尚未有研究關於rTMS對脂質成分的影響以及與抗抑鬱藥如氟西汀（Flx）相比這些作用之間的差異。
在大鼠中使用慢性不可預測應激（chronic unpredictable stress，CUS）模型，使用基於質譜的脂質組學方法評估rTMS和Flx治療的抗抑鬱作用，並評估海馬和前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）中脂質組成的變化。
結果發現：rTMS和Flx治療均改善了CUS誘導的抑鬱樣行為。此外，海馬中CUS所誘導的脂質成分的變化，主要是甘油磷脂，鞘脂和甘油脂的變化，比其在PFC中觀察到的變化更明顯。CUS導致PFC中20個含碳脂肪醯基和多不飽和脂肪醯基水平降低，而醯基肉鹼（acyl carnitines，AcCa）水平在海馬和PFC中都降低。
值得注意的是，rTMS處理對由CUS誘導海馬中甘油磷脂和鞘脂的組成改變具有比Flx更大的影響，而Flx相比rTMS則更大程度地減輕了由CUS誘導的其在PFC中的改變。但是，它們都無法將脂肪醯基和AcCa恢復至基線水平。總之，腦脂質組的調節可能與rTMS和Flx的抗抑鬱作用有關，這些治療在海馬和PFC內誘導脂質成分變化的程度可能解釋了它們的不同抗抑鬱作用。
參考文獻：Shan-shan Xue, et al., The impact of repetitive transcranial magnetic stimulation and fluoxetine on the brain lipidome in a rat model of chronic unpredictable stress, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, Volume 102, 30 August 2020, 109946.
05，青少年居住地的流動性、遺傳易感性與其患上精神分裂症、雙相情感障礙和重度抑鬱症的風險之間的關係
譯者：UTCS
關鍵詞 ：流行病學；地理位置流動性；精神分裂症；重度抑鬱症；雙相情感障礙
背景 ：在成長過程中，尤其是青少年時期，居住地的流動性與個體的多種負面心理健康問題相關。但是，我們目前尚不清楚這種相關是否會被未測量到的家庭因素（包括遺傳易感性）所混淆。
目的 ：本文中我們使用了一項基於人群的病例隊列研究來評估精神分裂症、雙相情感障礙和重度抑鬱症的多基因風險得分（PRS）是否與10-14歲個體的居住地流動性相關，並且還評估了PRS和精神障礙的父母患病史是否共同解釋了居住地流動性與各類心理障礙之間的相關。
方法 ：我們通過丹麥民事和精神病登記處之間的聯繫，獲得了出生於1981-1997年的一個隨機人群樣本（n = 17 582），並且獲得了病例的相關信息（n = 4207精神分裂症，n = 1402雙相情感障礙，n = 18 215重度抑鬱症）。我們還從丹麥新生兒篩查生物庫中獲得了被試的全基因組數據，同時依據獨立的大型元分析結果計算了PRSs。
結果 ：精神分裂症和重度抑鬱症的PRSs與搬家1次（精神分裂症的優勢比為1.07，95%置信區間 1.00-1.16；重度抑鬱症的優勢比為1.10，95%置信區間1.04-1.17）呈微弱的相關關係，但與搬家2次，3次或更多的次數不相關。居住地流動性與各類心理障礙都呈正相關，並且更多的搬家活動與更大的心理障礙風險相關。對PRS的調整可以使相關程度略有下降。
共同調整PRS和父母的精神障礙病史後，相關關係的估計值減少了5-11%。在完全調整的模型中，居住地流動性與所有三種精神疾病呈現相關關係；風險比的範圍從1.33（95%置信區間1.08-1.62；搬家一次和雙相情感障礙）到3.05（95%置信區間1.92-4.86；三次或多次的搬家活動和雙相情感障礙）不等。
結論 ：居住地流動性與精神分裂症、雙相情感障礙和抑鬱症的相關似乎不能歸因於本研究中測量的遺傳易感性。居住地流動性的相關關係之所以受到潛在家庭因素的影響，可能本質上主要還是環境問題。
隨機人群亞組中精神分裂症、雙相情感障礙和抑鬱症的遺傳易感性與10-14歲個體居住地流動性之間的相關關係
參考文獻：Paksarian D, Trabjerg B B, Merikangas K R, et al. Adolescent residential mobility, genetic liability and risk of schizophrenia, bipolar disorder and major depression[J]. The British Journal of Psychiatry, 2020: 1-7.
06，胍丁胺在阿茲海默症小鼠中減輕抑鬱樣行為及海馬區神經炎症
譯者：Kagima
關鍵詞：胍丁胺，阿茲海默症，抑鬱症，乙醇，咪唑啉受體，β-澱粉樣蛋白
廣泛的臨床證據以及實驗研究發現在阿茲海默症患者中，普遍同時患有抑鬱症以及心緒障礙。但其中涉及的神經化學變化卻並不明確。因此，理解其中的神經學機制對於開發具有調節或治療與阿茲海默症共病抑鬱症作用的相關藥物來說是十分重要的。本研究旨在探索胍丁胺能系統（agmatinergic system）在β-amyloid (Aβ1-42)肽段引起的抑鬱症小鼠中所扮演的角色，其中小鼠的抑鬱樣行為使用強迫遊泳實驗（forced swim test, FST）進行檢測。
在進行誘導28天後，Aβ1-42肽段注射小鼠中產生了抑鬱樣行為，主要表現在強迫遊泳實驗中靜止時間增加，以及相較於control小鼠肽段注射小鼠中前炎症細胞因子IL-6以及TNF-α表達的顯著性升高。而在誘導時的第8-27天每天一次分別使用胍丁胺（agmatine, 20-40g/rat, i.c.v.），莫索尼定（moxonidine, 50g/rat, i.c.v.），2-BFI（20g/rat, i.c.v.），L-精氨酸（L-arginine, 80g/rat, i.c.v.）均能夠顯著性降低Aβ1-42肽段注射後小鼠中的抑鬱樣行為以及神經炎症因子表達水平。
胍丁胺在Aβ1-42肽段注射小鼠中引起的抗抑鬱效果，能夠被次有效劑量（sub-effective doses）的咪唑啉受體I1（imidazoline receptor I1）激動劑莫索尼定（25g/rat, i.c.v.），以及咪唑啉受體I2（imidazoline receptor I2）激動劑2-BFI（10g/rat, i.c.v.）顯著性加強。
另一方面，使用咪唑啉受體I1抑制劑依法克生（efaroxan, 10g/rat, i.c.v），以及咪唑啉受體I2抑制劑咪唑克生（idazoxan, 4g/rat, i.c.v.）則能夠完全阻斷胍丁胺在小鼠中的抗抑鬱效果。另外，在β-澱粉樣蛋白（β-amyloid）注射小鼠中胍丁胺的水平相較於control小鼠也顯著性降低。
總體來說，本研究表明在β-澱粉樣蛋白誘導的小鼠抑鬱樣行為中，內源性的胍丁胺能系統以及咪唑啉受體系統具有著重要作用。並且實驗數據也暗示了胍丁胺可能是AD相關抑鬱症及並存病的潛在治療靶點。
參考文獻：Kotagale, N., Deshmukh, R., Dixit, M., Fating, R., Umekar, M., & Taksande, B. (2020). Agmatine Ameliorates Manifestation of Depression-like Behavior and Hippocampal Neuroinflammation in Mouse Model of Alzheimer’s disease. Brain Research Bulletin. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2020.04.013
排版/校對：小時/Simon（brainnews編輯部）
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1，083期抑研報｜快速起效抗抑鬱藥的神經生物機制
2，082期抑研報｜兒童期精神問題與成年抑鬱症及有關特質的遺傳相關性