原文作者： Ulrike Jahnke
中文翻譯：Voyager88
2016年美國最新的全國藥物使用和健康調查（NSDUH）數據顯示，過去一年裡有1150多萬的美國人濫用阿片類處方藥，其中200多萬人因阿片類處方藥或阿片類非法藥物成癮。[1]據美國疾病控制和預防中心（CDC）估計，過量使用阿片藥物導致每天91個美國人死亡，白宮當局宣布阿片危機已成為公共衛生的燃眉之急。[2]對於有決心戰勝阿片藥物的人而言，堅持接受藥物輔助療法（MAT）治療可有效減少戒斷症候群，並降低一半左右的死亡風險。[3-5 ]FDA批准的三個MAT治療選擇（美沙酮，丁丙諾啡和納曲酮）均存在多種配方和劑型，其中每日口服丁丙諾啡是標準療法。2017年11月獲批的Sublocade是首個每月一次的丁丙諾啡製劑，這是一個備受期待的產品，有望在2018年初上市並迅速打破現有的市場格局。科睿唯安預測（源自湯森路透I/B/E/S）Sublocade在2023年的銷售額將達14.64億美元，有望超越Suboxone成為市場的新領袖。
日益嚴峻的阿片危機
在1995年之前，阿片類藥物僅用於治療極度疼痛，但在九十年代後期，醫療機構開始使用阿片類藥物治療慢性疼痛，如關節炎和背痛，這導致了阿片藥物的使用周期更長或劑量更高，從而增加了成癮、過量和死亡的風險。此後阿片類的藥物處方量呈爆炸式增長，2015年有超過三分之一的美國人接受過阿片類藥物處方，NSDUH報告和CDC數據顯示，因阿片藥物過量死亡的人數達1999年的4倍。[6-7]
阿片保衛戰打響
因為形式日益嚴峻，美國近年來採取了一系列應對措施。例如，美國成癮藥物協會（ASAM）的新《全國實踐指南》在2015年獲得通過，CDC的《阿片類處方藥在慢性疼痛疾病的臨床應用指南》在2016年發布，全面提高了阿片藥物的使用門檻。不但如此，《綜合成癮與康復法案》在2016年7月獲得籤署生效，《21世紀治癒法案》在2016年12月獲國會通過並頒布發行，這兩個法案也反映了聯邦政府對阿片問題的重視。同在2016年，FDA宣布計劃對阿片類藥物的管理進行調整，如增加安全性標籤，推薦使用防濫用處方，重新審查阿片藥物的風險效益。FDA這一舉措，使得Endo公司的OpanaER在內的阿片藥物撤市，OpanaER已經於2017年7月退出美國市場。
聯邦立法和實踐指南的制約，以及FDA針對阿片危機開展的一系列重點工作，在預防、治療和康復服務中使用阿片藥物的門檻得以全面提高。此外，MAT已被證明有助於成癮者恢復對生活控制，而MAT聯合諮詢與行為治療是預防和治療阿片藥物依賴或過量的有效措施。三個被FDA批准用於治療阿片成癮的藥物（部分阿片受體激動劑丁丙諾啡，全阿片受體激動劑美沙酮、阿片受體拮抗劑納曲酮）都已有多種劑型和給藥方案。然而患者、醫生、政策制定者和其他利益人都表示需要更多的治療選擇，FDA鼓勵藥企積極開發新型MAT藥物和對現有藥物進行劑型改良。
Sublocade是首個每月一次的丁丙諾啡產品
2017年11月下旬，FDA批准了Indivior公司的Sublocade，這是首個每月一次的丁丙諾啡配方，可對阿片類藥物使用障礙者進行每月一次治療。Sublocade是一種藥械配套銷售的產品，丁丙諾啡和Atrigel遞送系統填充於一個預充注射器中。然而只有在接受丁丙諾啡口腔黏膜製劑治療7天以上，用藥劑量固定後的患者才能接受Sublocade皮下注射。
Sublocade注射後可緩慢釋放丁丙諾啡一個月以上，恆定維持藥物濃度不低於2ng/ml，佔用μ阿片受體達70%以上。在II期 OpioidBlockade試驗中，實現一個月內對大部分患者的藥物欣快感完全阻斷。在III期臨床試驗中，Sublocade相比安慰劑表現出更高的戒除率（42.7%vs 5%），尿樣和患者自我報告數據均優於安慰劑組。此外，Sublocade組完成為期6個月臨床試驗的患者也顯著高於安慰劑組（64.3%vs 33.3%），安慰劑組戒斷症候群和阿片藥物需求量均比基線增加，使用非法阿片藥物的比例達試驗初期（第2周）的兩倍多。
MAT治療市場和Sublocade的角色
一旦Sublocade進入美國市場，必將是一種非常受歡迎的新治療選擇。在每日口服丁丙諾啡成為標準療法以前的30多年裡，門診治療阿片成癮的標準療法一直是每一日一次的美沙酮。Indivior公司的Suboxone是一種具有防濫用功能丁丙諾啡舌下片，該產品被砸碎後提取用作注射時可釋放阿片受體阻斷劑納洛酮而得不到欣快感。自2003年以來，Suboxone一直是MAT治療市場的領頭羊，而新推出的丁丙諾啡每一日次口腔製劑也都是丁丙諾啡和納洛酮的組合物，如Orexo公司在2013年9月獲批的Zubsolv，BioDeliverySciences公司在2014年獲批的Bunavail。Zubsolv是一種舌下片，而BUNAVAIL是一種含片，兩者的生物利用度相比Suboxone都有所提高。首個半年一次的丁丙諾啡皮下植入劑是BraeburnPharm和Titan公司聯合推出的Probuphine，該產品於2016年6月獲批上市。除了丁丙諾啡和美沙酮，另一個被FDA批准用於阿片類藥物成癮治療的藥物是納曲酮。Alkermes公司在2010年10月獲批的Vivitrol是一種非成癮性療法，是首個每月一次的納曲酮微球注射劑，被FDA批准用於阿片藥物依賴戒除後的復發預防。
現有的MAT治療選擇尚存在諸多弊端，例如，每日口服丁丙諾啡或美沙酮的負擔問題和不方便性，不但患者依從性低，治療效果也不理想，還可能增加復發的風險。不但如此，派發給患者的治療藥物還可能被用於消遣。丁丙諾啡植入劑則需要手術植入，而手術可帶來一系列的風險，如感染、疤痕和神經損傷等。儘管Vivitrol具有每月一次給藥和不成癮性的優點，但是在首次注射前需要一個戒癮期，而達到這個戒癮期對成癮患者而言是非常困難的。
首個每月一次長效丁丙諾啡注射劑Sublocade的獲批，解決了當前療法的局限性。患者只需每個月一次在醫療機構接受注射治療，不但可以增加患者依從性和治療預期，還能提高患者的生活質量，使藥品的濫用和消遣變得更加困難。Sublocade除注射部位反應（發生率：16.5%）外，其它的安全性特徵與丁丙諾啡黏膜給藥製劑相當。與其它劑型一樣，Sublocade也被列為III級管控藥品，只有通過完整的REMS程序和MAT程序後才能使用。此外，本品沒有戒癮期的要求，相對Vivitrol而言，Sublocade少了一個非常重要的使用限制。
當前的市場領頭羊Suboxone在2013年已達到銷售額峰值，為10.82億美元，隨後開始下降。因為仿製藥和同類產品的競爭，預計2021年的銷售額將下降至2.32億美元。相比之下Sublocade的銷售額有望在2022年達到10.72億美元，而且還將進一步增長，超越Suboxone創下的10.82億美元。值得注意的是其它MAT藥物也具有非常大的增長潛力，Vivitrol在2023年的預測銷售額為8.26億美元，Zubsolv的最大市場潛力則可達5.00億美元。
在不遠的將來，美國市場還有望迎來更新的藥物，如Braeburn公司的CAM-2038，這是另一個可供皮下注射的丁丙諾啡長效處方，給藥周期為每周一次和每月一次。該產品的NDA已經被FDA接受，而且有望在2018年初得到審批決定。如果獲得批准，CAM-2038將比Sublocade更有競爭優勢，Sublocade需要在口腔含服丁丙諾啡7天以上，劑量達穩定狀態後才能使用，而CAM-2038則沒有這一要求。
MAT 影響和意義
阿片藥物濫用已成為美國公共衛生最嚴峻的挑戰之一，儘管對MAT治療質量和治療成效的評估還存在很多問題，但MAT療法始終是解決阿片藥物危機有效手段之一。儘管人們對這種一個阿片藥物取代另一個阿片藥物的療法存在爭議，但是有必要教育好醫療機構、付款人、政府、政策制定者、其他利益人和患者，讓他們正確認識疾病和MAT在對抗阿片類藥物危機中的重要價值。儘管對成癮者而言堅持接受MAT療法，尤其每日一次治療方案，可能是一種挑戰，但是每月一次的丁丙諾啡加入MAT為他們提供了更大的希望。Sublocade不但是一種提供了更多成功治療機會的新選擇，而且極可能地影響到患者的治療方式，將他們從每日下決心吃藥和疾病發作中解放出來。此外，MAT治療市場也是非常合算的，MAT治療花費相對社會為阿片藥物濫用所付出的代價而言只是九牛一毛（[8] NIH數據顯示，美國每年非醫療用途使用阿片藥物花費達725億美元），這也就使Sublocade和其它MAT藥物成為了打擊阿片藥物泛濫的重要貢獻者。
References:
1. https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/NSDUH-FFR1-2016/NSDUH-FFR1-2016.htm
2. https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html
3. http://www.bmj.com/content/357/bmj.j1550
4.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.13193/full
5. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm587312.htm
6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28761945
7.https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html
8.https://www.drugabuse.gov/about-nida/legislative-activities/testimony-to-congress/2016/americas-addiction-to-opioids-heroin-prescription-drug-abuse