Cell:癌症的主要突變模式是突發性的

2019年3月18日訊/

生物谷

BIOON/---科學家們為研究導致癌症的生物學機制構建了巨大的資源。在這一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員鑑定出哪些DNA損傷模式---代表著癌症起源的突變指紋---存在於1000多種人類癌細胞系中。他們還揭示出在人類癌症中發現的一種之前與抗病毒免疫反應相關的主要突變模式在癌細胞系中突發，其間有很長一段時間是沉默的，但是這些突變突發的原因仍然是未知的。

這些研究人員發現這種資源將讓人們直接在人癌細胞中研究是什麼導致癌症進展的突變發生。進一步了解這些突變過程可能有助於人們發現新的研究途徑以便開發新的癌症預防和治療方法。相關研究結果發表在2019年3月7日的Cell期刊上，論文標題為「Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis」。

細胞分裂期間的癌細胞，圖片來自National Institutes of Health。

所有癌症都是由DNA突變引起的，這些突變在DNA中形成稱為突變籤名（mutational signature，有時也譯作突變特徵）的分子指紋。人們已發現50多種不同的突變籤名，其中的許多突變籤名是由紫外線照射或吸菸等外部因素引起的。其他的突變籤名是由於細胞內的因素，如DNA修復機制故障。然而，許多突變籤名的原因尚不清楚，而且通過實驗研究它們極具挑戰性。

在這項新的研究中，這些研究人員研究了1001種人類癌細胞系和577種人類癌症移植物（包括癌症研究和治療測試中使用最廣泛的模型）的基因組序列。他們使用了所有已知的突變籤名，並編目了每個癌症模型中存在哪種突變籤名。這種資源隨後允許他們選擇特定細胞系並研究每種突變模式如何隨著時間的推移在癌細胞中發生變化。

他們發現來自已知外部因素（如吸菸或紫外線）的突變籤名在細胞系中停止產生，然而大多數與細胞內因子相關的突變籤名繼續以穩定的速率產生。然而，令人吃驚的是，他們發現與一種稱為APOBEC的DNA編輯酶相關的兩種常見突變籤名實際上在細胞系中隨著時間的推移開啟和關閉，這種現象稱為「情景突變（episodic mutagenesis）」。

APOBEC DNA編輯酶是先天免疫系統的一部分，並通過引起HIV等病毒發生突變來保護我們免受感染，這會在病毒基因組中留下APOBEC突變標籤。類似APOBEC的突變標籤是一種在70％以上的癌症類型中發現的主要癌症突變模式。對此的一種理論是病毒或炎症可能激活這些DNA編輯酶來讓人類基因組而不是病毒發生突變。然而，細胞系不受炎症影響，也沒有發現病毒，這表明還涉及其他因素。重要的是，如今隨時間推移產生這些突變標籤和其他突變標籤的細胞系可被用來研究癌症突變的根本原因。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Mia Petljak et al. Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.02.012.