文丨曼話
9月2日,來自美國希望之城的科學家團隊以封面論文的形式在Science Translational Medicine雜誌上報導了一項聯合CAR-T和溶瘤病毒療法成功靶向和根除實體瘤的突破進展[1]。
在臨床前研究中,研究者們通過基因工程改造一種溶瘤病毒,使之能夠進入腫瘤細胞,並迫使腫瘤細胞在表面表達CD19蛋白。之後,他們再使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。這一創新的聯合治療方案使得約60%的小鼠腫瘤完全消退,為CAR-T應用於實體瘤治療帶來了極大的希望。
封面故事:CAR and Driver | 嵌合抗原受體(CAR) T細胞是一種用於識別腫瘤表面特定抗原的癌症免疫療法。當沒有一個方便的靶腫瘤抗原所用時,CAR-T細胞療法可能會導致健康細胞受到損傷和/或癌細胞逃避攻擊。為了解決這一問題,Park等首次用一種溶瘤病毒來感染腫瘤,使其表達CD19抗原,然後遞送CD-19-CAR-T細胞來破壞這些腫瘤。上圖顯示了一個被溶瘤病毒(綠色)感染的腫瘤,細胞核為藍色。(來源:A. K. PARK, S.-I. KIM, S. J. PRICEMAN/CITY OF HOPE)
CAR-T療法是癌症免疫治療的重要支柱之一。自2017年以來,美國FDA已批准了3款CD19 CAR-T療法上市,用於治療某些類型的血癌,包括B細胞淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。不過,儘管這類療法對血癌療效顯著,但在改善實體瘤治療方面進展寥寥。
在這項新研究中,Anthony K. Park等克服了使免疫療法難以治療實體瘤的兩個主要挑戰:1)實體瘤可供CAR-T細胞靶向的靶點有限,大多數實體瘤缺乏一個明確的靶點;2)實體瘤周圍有一層「防護牆」,即免疫抑制性腫瘤微環境,這種惡劣的環境使得CAR-T細胞難以生存、擴增和對抗癌症。
來自希望之城的Yuman Fong博士提出,溶瘤病毒或許能夠突破這些障礙。研究團隊設計了一款能夠進入癌細胞,並利用細胞自身的機制來複製自己,同時使癌細胞表達縮短版的CD19(truncated CD19, CD19t)的溶瘤病毒——OV19t。他們在三陰性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌以及腦腫瘤細胞中都成功做到了這一點。
在體外,溶瘤病毒有效將CD19t遞送到實體瘤中:圖B顯示,用溶瘤病毒感染癌細胞後,癌細胞在其表面表達了豐富的CD19(紫色)(來源:Science Translational Medicine )
之後,研究人員在來自多種實體瘤(包括胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌)的細胞中測試了「OV19t+CD19-CAR-T」聯合療法。
當用OV19t感染腫瘤細胞時,研究者們觀察到的一個積極信號是,腫瘤細胞表達CD19t的時間要比病毒能夠殺死它們的時間早得多,在病毒介導腫瘤裂解之前,癌細胞表面就表達了新的CD19,這就給用CD19-CAR-T來靶向表達CD19t的腫瘤細胞提供了窗口。當OV19t與CD19-CAR-T聯合時,癌細胞被廣泛殺死。
接著,研究人員繼續在小鼠腫瘤模型中嘗試這種策略。他們發現,將OV19t與CAR-T細胞聯合產生了強大的協同效應,治癒了超過一半的小鼠,~60%的小鼠完全緩解,而僅22%單獨接受OV19t治療的小鼠腫瘤完全消退。
在具有免疫能力的小鼠同基因腫瘤模型中,OV19t 聯合CD19-CAR-T細胞的抗腫瘤作用(來源:Science Translational Medicine )
研究者們還發現,在接受聯合治療的小鼠中,OV19t會持續向癌細胞擴散,被殺死的腫瘤細胞會釋放額外的病毒拷貝,使鄰近的腫瘤細胞表達CD19,導致了顯著更強的腫瘤細胞殺傷活性。更重要的是,當用癌細胞再次挑戰被治癒的小鼠時,未有新的腫瘤形成,表明這種病毒-CAR-T聯合方案幫助建立了腫瘤特異性免疫記憶,可阻止癌症復發。
CD19-CAR-T細胞介導的腫瘤殺傷促進了病毒顆粒的釋放以及持續的腫瘤細胞感染,圖A顯示工程牛痘病毒(OVm19t,綠色)在接受CD19-CAR-T治療的小鼠結直腸癌細胞中傳播。(來源:Science Translational Medicine )
除了表達CD19t,研究還證實,引入病毒逆轉了腫瘤惡劣的微環境,使其更容易接受CAR-T細胞治療。
對於為何有小鼠不響應「OV19t+CD19-CAR-T」聯合治療,研究人員推測,可能是因為治療誘導了PD-L1的表達。因此,他們提出,在未來可以探索「OV19t+CD19-CAR-T」聯合檢查點阻斷藥物的潛在治療策略。
總結來說,研究者認為,這項新發現可能會擴大CD19-CAR-T療法的應用範圍,使之能夠治療實體瘤患者。
「我們的研究表明,溶瘤病毒是一個強大且有前途的方法,這種技術能夠與CAR-T戰略性地聯合,從而更有效地靶向實體瘤。這項新研究最令人興奮的前景之一是,未來我們可能能夠將這種策略用於任何癌症患者。」領導該研究的Saul J. Priceman博士補充道。
據悉,研究團隊正在設計一項測試這種聯合療法的臨床試驗。試驗將首先測試OV19t在實體腫瘤患者中的安全性。如果OV19t被證明是安全、有效的,就可以進行聯合療法的測試。Priceman博士估計,試驗將於2022年開始。
參考資料:
[1] Anthony K. Park et al. Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors. Science Translational Medicine(2020).
[2] Scientists use two powerful immunotherapies to eradicate solid tumors(來源:City of Hope)
[3] Virus combo makes solid tumors vulnerable to CAR-T attack in mice(來源:fiercebiotech)