誒呀你怎麼又來講病毒了
是啊今天我們就來講講溶瘤病毒
本次請來的大牛非常年輕
馮新宇
上海盛迪醫藥有限公司
擅長領域
溶瘤病毒新藥研發
轉基因動物製備溶瘤病毒新藥研發
腫瘤模型構建
話不多說
開始採訪
（內容較豐富，全文閱讀需5分鐘）
本期採訪主題：了解溶瘤病毒
特邀嘉賓：馮新宇老師
Q1.溶瘤病毒應該可以說是很新興的研究方向，能簡單介紹一下溶瘤病毒是怎麼一回事兒嗎？
溶瘤病毒其實不新了，最早的溶瘤病毒報導已經是上個世紀中上旬，作為一個研究領域來說，其實談不上新，但是對於工業界而言，他大概是近十幾年來逐漸熱化的一個領域。簡單來說溶瘤病毒是一種特異性感染或者特異性在腫瘤中複製的病毒，隨著病毒的複製，它會裂解腫瘤細胞，將腫瘤細胞中的腫瘤特異性抗體釋放到血液中去，使機體的免疫系統能夠識別抗體，從而阻止腫瘤的免疫逃逸，破壞腫瘤微環境，伴隨病毒的擴增及機體的免疫機制，共同完成治療腫瘤的目的。
Q2.溶瘤病毒研究過程中，動物模型與人的差異性是如何解決的？
評估溶瘤病毒的基礎模型還是常規的腫瘤模型，差不多就是兩類：一類就是我們用的比較多的CDX模型，這是非常常用的一種免疫缺陷的模型，這種模型通常是採用裸鼠來進行，通過在免疫缺陷的裸鼠皮下異體移植了人源腫瘤細胞系去構建這種腫瘤模型。CDX模型的好處就是成本比較低，而且數據一致性比較好。我們使用體內模型通常是希望在一個相對複雜的環境下進行動物實驗，但是又不希望在預實驗階段將實驗做的太過於複雜，通常用於藥物的初篩。如果預實驗結果比較理想，我們需要更加貼近於患者的模型進行，我們就會採取另一類包含免疫的動物模型。這部分具體往下細分的話，會用到模型的大概是三種，最為基礎的模型是syngeneicmodel，這的模型比較廉價，價格相當於是裸鼠，這種模型會採用C57或者是BALB/c小鼠，然後移植同源的鼠源腫瘤細胞系，比如說MC38、CT26、A20這種的細胞系，去做一些常規的有免疫評估的實驗。根據具體項目的不同，我們可能會需要一些更貼近人類的模型，例如PBMC模擬人類腫瘤環境甚至於直接採用免疫重構鼠進行試驗。溶瘤病毒的體內實驗過程中會遇到很多變量很多，所以你要在實驗前確認你的實驗目的，隨之再根據這個去選擇合適的模型來進行試驗。但動物實驗畢竟是有他的局限性的，尤其是一種相對比較難以說明其治療機理的藥物而言，我們更多地是選擇去傾聽臨床醫生的聲音，由他們來選取合適的生物學指標，我們來尋找合適的模型。
Q3.溶瘤病毒對於其他的癌症的治療有什麼優勢？
它的優勢其實並不明顯，只能說在某些方面展現出了潛力。第一，溶瘤病毒它的適用性相對而言會稍微廣一點。比如說PD-1的抗體，只對PD-1的這個腫瘤的靶向可能是有效，但如果患者沒這個靶點那就沒有效果。而溶瘤病毒是怎樣的呢？只要這個病毒能夠感染進去，這類腫瘤及患者他理論上來說都能看到臨床效果。但實際上我們從真正的臨床角度上來講的話，目前已經上市的溶瘤病毒真正的CR率的話，其實僅在10%～20%左右。第二，目前大家普遍認為它是非常有潛力的新型藥物平臺，例如它可以在腫瘤環境內表達抗體，或在腫瘤環境內釋放細胞因子，是一種天然的靶向類藥物。第三，它作為一種輔助的治療方式，具有很大的潛力，例如它跟PD-1連用的效果特別好。他們聯用後臨床的響應率能夠達到60%～70%，如果按照這個響應率來算，是個非常良好的輔助治療方式。
如果真說它到底有什麼優勢的話，我覺得到目前為止，你還看不到他有什麼特別大的優勢，但它相當於是增加了這方面醫療的維度，你比如說，用化療的人只能用化療，如果化療耐受的話那就沒有辦法了。而溶瘤病毒的出現，相當於增加了一種可能性。
溶瘤病毒上市藥物其實不多，大家對溶瘤病毒的應該是15年T-Vec的上市。也因為T-Vec的上市，大家對他的研究熱點上來了。但是實質上，溶瘤病毒是個大類，裡面還有細分很多種類別，我們目前在臨床上能看到的溶瘤病毒就有幾十種 。溶瘤病毒可能沒有像PD-1這樣光鮮亮麗的存在，但我覺得它給到大家的是它的未來。
Q4.那能談一談溶瘤病毒的未來嗎？
我其實現在也還在一個學習的過程中，不敢妄談這個領域的未來，只能說結合他目前的發展，說一說我個人的一些看法。一開始的溶瘤病毒都是比較簡單的模式。比如我有一個病毒，通過修改、通過提高靶向性，讓它能在腫瘤中特異複製了就可以了。國內有一款H101，這是這一階段很典型的一款溶瘤病毒，它就可以說是這種類型的代表，被修改了之後，它只能在腫瘤中複製，其他什麼東西也沒有改，就是個經過修飾的單純的病毒，臨床的效果也很有限，這個時代基本已經過去了。目前溶瘤病毒大大多採取了搭載不同的異源基因，例如把抗體基因帶上，那麼除了溶瘤病毒的效果，還會起到抗體效果。也許在未來大家可能將目光重新調整到病毒本身，對病毒自身也要進行優化，讓它變得更加有效。
Q5.溶瘤病毒在國內外研究處於什麼樣的一個狀態？
國外的發展現在相對而言比較成熟一些，有臨床已經有幾十種溶瘤病毒藥物正在進行，有些藥物已經快要上市了。國內溶瘤病毒在工業領域的進展還是落後很多，很多國內企業和研發人員剛剛才接觸到這個概念。不過總的來說，這個領域在全球腫瘤治療藥物研發的大環境下還是一個非常稚嫩的領域，在國外也不能說是主流藥物研究方向。畢竟一個腫瘤藥物從藥物發現上市是一個非常漫長的道路，通常需要十幾年的時間，更何況對於一種新型的生物類藥物。而且對於病毒而言的話，它跟抗體不一樣，抗體的CMC（Chemical,Manufacturing and Control）的過程基本已經是固定的了，但是對於溶瘤病毒而言，每一種病毒他有自己CMC的過程，不同類型的溶瘤病毒CMC都是不一樣的，所以它的CMC是個很大的挑戰。當然這都是站在一個藥物的IND之前的角度來看的問題。
Q6.目前的市場對溶瘤病毒的期待很大，現在的溶瘤病毒有那麼「值錢」了嗎？
怎麼說呢，各個領域都有百花齊放的東西。目前資本已經認識到了生物藥的前景，所以可以生物藥的春天已經來了，但是不是溶瘤病毒的春天，我覺得還是時間來說話。以前大家認為什麼藥物值錢呢？能走到NDA（新藥申請）的，大家才認為他值錢了。這幾年開始，大家看到它二期三期效果不錯，就認為他開始值錢了。這幾年生物藥領域火到什麼程度，可能一個藥物連IND（臨床研究申請）都還沒有拿到，就有人認為它不錯了。這種資本的狂熱導致了整個市場良莠不齊。包括現在的CAR-T，大家接過了第一個接力棒之後，走到臨床這一步了，慢慢就看的出來了，真的站的住的企業其實不多。
Q7.您認為溶瘤病毒在全球成為一種趨勢還需要多久？
我覺得還要個四五年吧。首先溶瘤病毒它是一個工具，大家發現它有這個樣子的功能。但是從發現它能怎麼用，到走上臨床證明其有效，最後能夠被醫生患者廣泛接受，這又是一個漫長的過程，不是一蹴而就的。不是說你說這是個好藥就有人會用它的，更何況雖然溶瘤病毒是個好的工具，但目前不同溶瘤病毒到底適合什麼樣的患者，在使用方法與策略上的改動，還有許多問題亟待解決，還需要我們沉心靜氣，慢慢鑽研。
說了這麼多你還有什麼疑惑嗎？
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emmm……最近註冊的公眾號木有留言功能
心塞……
但絕對不能澆滅我們的熱情！
趕緊
趕緊
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最後~
無獎競猜
馮老師的……
年齡
看你能不能猜對！
實驗醫學在線是幹啥的？
1.大家評說
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