膽道閉鎖治療策略有新突破 我國研究團隊揭示發病新機制

2020-12-22 東方財富網

原標題：膽道閉鎖治療策略有新突破 我國研究團隊揭示發病新機制

　　在2018年熱映的電影《找到你》中，馬伊琍飾演的保姆孫芳，其女兒珠珠因患膽道閉鎖在一個風雨交加的夜晚悲情去世的畫面，讓許多觀眾流下熱淚。

　　現實生活中，膽道閉鎖在新生兒中發病率為1/8000，其免疫反應異常可引起肝外和/或肝內膽管阻塞，是導致新生兒黃疸、膽汁淤積的最嚴重的疾病，進而會引起肝硬化和肝衰竭，嚴重危害嬰幼兒生命。到目前為止仍沒有治療藥物，大部分孩子最終都需要進行肝移植且終身服用抗排斥藥物，且需要家長長期護理，這給家庭帶來極大負擔。

　　11月28日凌晨，來自廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心科研團隊聯合北京大學生命科學學院生物醫學前沿創新中心在膽道閉鎖發病機制上的突破性研究成果以研究長文在世界頂級醫學雜誌《Cell》(《細胞》)在線發表。

　　這項研究不僅較為全面地提供了導致膽道閉鎖患兒肝臟快速衰竭的免疫機制，在治療方面，提出B細胞修飾療法可以改善膽道閉鎖患兒的肝臟病理狀態，並且提示一種治療白血病的「老藥」在膽道閉鎖藥物治療上或有新用途，有望能改善預後。

　　首次全面闡述膽道閉鎖肝臟快速衰竭免疫機制

　　研究發現，雖然動物實驗和臨床觀察提示，圍產期和新生兒期病毒感染引發的自身免疫性肝損傷可能是膽道閉鎖發病的重要機制，但導致肝硬化和肝衰竭的免疫病理機制以及靶向幹預方案仍待闡述。

　　研究團隊對一萬多份臨床病例進行了回顧性分析，證實膽道閉鎖患兒存在持續性肝損傷。為了闡述免疫病理機制，尋找針對膽道閉鎖的新的免疫幹預療法，該研究團隊對6例膽道閉鎖患兒的肝活檢組織，以及10例對照肝組織進行了單細胞測序，分析了膽道閉鎖患兒肝臟中免疫細胞的亞型、轉錄組特徵，並利用體外實驗以及動物模型進行了功能實驗，發現膽道閉鎖患兒肝臟中存在嚴重的破壞性免疫應答增加和修復性免疫應答缺陷的現象。

　　此項研究的通訊作者之一、廣州市婦女兒童醫療中心肝膽外科主任醫師溫哲教授介紹，通俗來說就是，圍產期和新生兒期病毒感染後，肝臟中有免疫缺陷的B細胞導致免疫系統發生混亂，讓免疫系統誤認為其是「敵人」，對其發起攻擊，導致肝臟這個「戰場」發生免疫性肝損傷。由此， 這項研究較為全面地闡述了導致膽道閉鎖患兒肝臟快速衰竭的免疫機制。

　　探索膽道閉鎖「老藥」新用途

　　那麼，有沒有可能清除有缺陷的免疫細胞呢？

　　目前，已有一種抗CD20單抗藥物利妥昔單抗可以短暫清除個體的B細胞，在B淋巴細胞白血病中有成熟應用。該研究團隊在倫理批准和臨床註冊後，開展了「老藥新用」藥物劑量和安全性臨床試驗，發現新生兒可以耐受利妥昔單抗的治療。此外，研究發現B細胞在兩到三個月的短暫清除後，可以糾正患兒肝臟中存在的免疫失調現象，抑制免疫損傷，促進免疫修復。

　　溫哲解釋，該藥物針對有缺陷的B細胞頭上「CD20」的這頂帽子，有針對性地清除有缺陷的B細胞。研究團隊發現，在兩三個月的時間後，B細胞就會恢復正常水平，「我們提出，B細胞修飾療法可以改善免疫微環境，短暫的B細胞清除可以改善肝的病理狀態，有可能可以改善預後、提高生存率。我們還有一個特別大膽的設想：如果患兒能在一個月左右、肝臟病變的早期用上此藥，有可能根本不需要手術了。但這些需要進一步研究證實。」他表示，接下來會招募膽道閉鎖患兒進行藥物臨床試驗，聯合國內兄弟醫院開展多中心研究。

（文章來源：廣州日報）

(責任編輯：DF520)

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