在2018年熱映的電影《找到你》中，馬伊琍飾演保姆孫芳，其女兒珠珠因患膽道閉鎖在一個風雨交加的夜晚悲情去世的畫面，讓許多觀眾流下熱淚。
在現實生活中，膽道閉鎖在新生兒中發病率為1/8000，其免疫反應異常可引起肝外和/或肝內膽管阻塞，是導致新生兒黃疸、膽汁淤積的最嚴重的疾病，進而會引起肝硬化和肝衰竭，嚴重危害嬰幼兒生命。到目前為止仍沒有治療藥物，大部分孩子最終都需要進行肝移植。
新生兒膽道閉鎖，患兒大都難免肝移植
北京時間11月28日凌晨，來自廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心科研團隊聯合北京大學生命科學學院生物醫學前沿創新中心在膽道閉鎖發病機制上的突破性研究成果以研究長文在世界頂級醫學雜誌《 Cell》（《細胞》）在線發表。
這項研究不僅較為全面地提供了導致膽道閉鎖患兒肝臟快速衰竭的免疫機制，在治療方面，提出B細胞修飾療法可以改善膽道閉鎖患兒的肝臟病理狀態，並且提示一種治療白血病的「老藥」在膽道閉鎖藥物治療上或有新用途，有望能改善預後。
廣州市婦女兒童醫療中心張玉霞教授、溫哲教授、夏慧敏教授以及北京大學生物醫學前沿創新中心生命科學學院白凡教授為本文的共同通訊作者。廣州婦兒醫療中心王俊副研究員、徐豔慧博士、北京大學生物醫學前沿創新中心陳章華博士生、廣州婦兒醫療中心外科的梁鑑坤博士、林澤峰博士以及臨床數據中心梁會營主任為本文的共同第一作者。
新生兒膽道閉鎖，患兒大都難免肝移植
「新生兒黃疸其實很常見，大部分預後都比較好，但膽道閉鎖引起的黃疸例外。」廣州市婦女兒童醫療中心肝膽外科主任醫師溫哲教授介紹，膽道閉鎖是新生兒、嬰幼兒期嚴重的黃疸性疾病，在中國內地的發病率大約為1/8000，和兒童期各種腫瘤發病率總和相當，每年內地有2000例~3000例患兒。
膽道閉鎖的預後不好，治療效果不穩定，假如不治療，患兒往往在一年內死亡。月齡兩個月內是進行葛西手術的最佳時機，多數葛西手術後1年自體肝生存率在50%~80%之間，但肝臟纖維化逐漸發展，隨著肝硬化進展，自體肝生存率逐漸下降，30年生存率在10%~25%之間，往往最終都需要肝移植治療，「如今，肝移植技術逐漸成熟，術後一年生存率已經超過90%，但是術後一年出現併發症的機會最大，很多家庭需要有一個家長全職看護孩子，而且孩子需要終身服用抗排斥藥物，會造成家庭不小的經濟負擔。」
首次全面闡述膽道閉鎖肝臟快速衰竭的免疫機制
研究發現，雖然動物實驗和臨床觀察提示，圍產期/新生兒病毒感染引發的自身免疫性肝損傷可能是膽道閉鎖發病的重要機制，但導致肝硬化和肝衰竭的免疫病理機制以及靶向幹預方案仍待闡述。
研究團隊對一萬多份臨床病例進行了回顧性分析，證實膽道閉鎖患兒存在持續性肝損傷。為了闡述免疫病理機制，尋找針對膽道閉鎖的新的免疫幹預療法，該研究團隊對6例膽道閉鎖患兒的肝活檢組織，以及10例對照肝組織進行了單細胞測序，分析了膽道閉鎖患兒肝臟中免疫細胞的亞型、轉錄組特徵，並利用體外實驗以及動物模型進行了功能實驗，發現膽道閉鎖患兒肝臟中存在嚴重的破壞性免疫應答增加和修復性免疫應答缺陷的現象。
溫哲表示，通俗來說就是，圍產期和新生兒期病毒感染後，肝臟中有免疫缺陷的B細胞導致免疫系統發生混亂，讓免疫系統誤認為其是「敵人」，對其發起攻擊，導致肝臟這個「戰場」發生免疫性肝損傷。
由此，這項研究較為全面地闡述了導致膽道閉鎖患兒肝臟快速衰竭的免疫機制。
北京大學生物醫學前沿創新中心生命科學學院白凡教授表示，該研究是從臨床問題出發，把臨床問題抽象為科學問題，從科學上研究其發病機制，最終又回到臨床解決問題。另外，本次研究有一個技術上的突破：「以前很多研究都是基於大量細胞組織的細胞學研究，而這次用了單細胞測序的方法，可以實現一個細胞、一個細胞地分析疾病發生的因素和免疫微環境，相對以往，可以更深入分析每一個細胞不同細胞的功能和狀態。」
探索「老藥」治療膽道閉鎖的新用途
那麼，有沒有可能清除有缺陷的免疫細胞呢？
目前，已有一種抗CD20單抗藥物利妥昔單抗可以短暫清除個體的B細胞，在B淋巴細胞白血病中已有成熟的應用。該研究團隊在倫理批准和臨床註冊後，開展了「老藥新用」藥物劑量和安全性臨床試驗，發現新生兒可以很好地耐受利妥昔單抗的治療。此外研究發現B細胞在兩到三個月的短暫清除後，可以糾正膽道閉鎖患兒肝臟中存在的免疫失調現象，抑制免疫損傷，促進免疫修復。
溫哲解釋，該藥物針對有缺陷的B細胞頭上「CD20」的這頂帽子，有針對性地清除有缺陷的B細胞。研究團隊發現，在兩三個月的時間後，B細胞就會恢復正常水平，「我們提出，B細胞修飾療法可以改善免疫微環境，短暫的B細胞清除可以改善肝的病理狀態，有可能可以改善預後、提高生存率。我們還有一個特別大膽的設想：如果患兒能在一個月左右的時候、肝臟病變還不是很厲害的時候，早期用上這個藥，有可能就根本不需要手術了。但這些都需要進一步研究證實。」他表示，接下來研究團隊會招募膽道閉鎖患兒進行藥物臨床試驗，聯合國內兄弟醫院開展多中心研究。
提醒：足月兒黃疸兩周未完全消退應看醫生
無論是做葛西手術，還是單抗藥物的遠期應用願景，都離不開膽道閉鎖的早發現。但目前情況是，膽道閉鎖的早期發現、早期診斷並不容易。因為其主要症狀之一——黃疸，在絕大部分新生兒身上都會出現。然而黃疸分為生理性和病理性。溫哲提醒，對於足月兒來說，如果是生理性黃疸，一般出生兩周之內就要完全退到正常；假如兩周還沒有完全正常，或者黃疸退後又重新出現，就要注意了。另外，大便變淺也是新生兒膽道閉鎖的一個重要表現。
「到底是生理性還是病理性，家長自己是很難分辨的，假如黃疸超過兩周都不退，或者無論什麼時候，家長發現寶寶的大便顏色變淺，都應該儘早帶寶寶到醫院看醫生。不要以為自己用什麼藥水洗一洗、曬曬太陽就可以退黃，否則可能把孩子的病情耽誤了。」溫哲表示。
廣州市婦女兒童醫療中心兒科研究所張玉霞教授表示，科研團隊和臨床團隊下一步的工作方向，是希望能發現一些生物標誌物，以早期分辨新生兒的黃疸是生理性還是病理性的。
廣州日報全媒體文字記者：伍仞 通訊員 周密、李雯題圖：視覺中國廣州日報全媒體編輯：陳雅詩