趙高殺李斯的原因，最根本的只有一個：他想要李斯一人之下萬人之上的丞相之位。
因為秦始皇在世時，胡亥就特別喜歡趙高，胡亥上位後將所有的朝野大事都交給了趙高打理，決斷之權都在趙高手裡，趙高的野心也因此不斷膨脹，雖然他已經掌握實權，但他的地位還不如丞相李斯高，於是他想要除掉李斯，取而代之。
沉重的徭役賦稅和殘酷的色政刑法，使人民苦不堪言；六國的舊貴族們也日夜謀劃著復闢江山。各種複雜的矛盾交織在一起，終於農民領袖陳勝、吳廣首先在大澤鄉（今安徽宿縣東南劉村集）揭竿而起；舊貴族的勢力也很活躍，他們紛紛招兵買馬，企圖利用農民力量達到復闢目的，李斯見狀屢次想要覲見胡亥，但胡亥不肯見他。
此時趙高故意陷害李斯，假裝說要替李斯注意皇帝什麼時候有空，但專門挑胡亥玩的開心的時候讓李斯進去，李斯每次進去都會惹胡亥不快，後來胡亥在跟姬妾廝混時被李斯再次打攪，勃然大怒：「李斯這老賊，竟敢拿朕尋開心！我閒著的時候他不奏事，偏我宴飲正酣之時再三掃我興致。難道是看朕年輕，瞧不起朕嗎？」
趙高趁機火上澆油，說李斯的兄弟謀反，並且還說他參與了沙丘之謀，沒落到多少好處所以懷恨在心，胡亥一氣之下將其打入牢獄，並且還派趙高去審他，趙高心狠手毒，將其打的皮開肉綻。李斯最後承受不住趙高變態的酷刑，只能做了假供。
而且李斯在牢獄中不止一次給胡亥寫信辯白，但他不知道這些信都被趙高給攔截下來了，趙高將信全給撕了，還將自己的親信偽裝成御史、侍中等人去審他，如果李斯說實話就往死裡打，知道李斯說假話為止。
後來胡亥親自來審，李斯不知道，仍然照著假供狀說，胡亥得知後以為李斯真的要謀反，於是將其判了腰斬之刑，還對趙高感恩戴德：「如果不是愛卿，朕幾乎被丞相出賣了！」
經過了這麼長時間的計劃，李斯的罪名已經板上釘釘，再也沒有迴轉的餘地，被送上刑臺上的李斯，臨死前看到了大秦要滅亡的氣象，便說：「今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以趙高為佐，吾必見寇至鹹陽，麋鹿遊於朝也。」
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