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在過去的二十年裡，由於擴散磁共振成像對水分子在微米尺度上的位移具有獨特的敏感性，這種方法已經成為研究組織微結構，特別是人類白質的最有前途的方法之一。由於熱運動的原因，組織中的水分子不斷地隨機運動（自擴散），而細胞結構則阻礙了它們在微米尺度上的運動，因此加權擴散磁共振信號可以有效地探測組織微結構。擴散磁共振成像在視覺上最引人注目的應用之一是利用纖維束追蹤或纖維束成像技術描繪白質通路，這一技術現在是連接學領域的關鍵組成部分。這依賴於擴散磁共振成像對纖維結構(如神經元軸突)方向的敏感性，從而可以推斷大腦中任何給定位置的白質方向。腦纖維束成像算法依賴於這些信息來推斷大腦中白質通路的路徑，並進一步推斷大腦的遠程連通性。這些方法目前被用於術前神經外科規劃，更廣泛地說，是通過大腦的連通性來研究大腦功能。擴散磁共振成像也廣泛用作微觀結構成像的工具，這一領域目前正處於非常活躍的發展階段。這類技術側重於獲得關鍵微結構參數的可靠指標，特別是軸突直徑、髓鞘g比率和表觀纖維或軸突密度。到目前為止，擴散磁共振成像主要用於大腦，特別是研究腦白質及其連通性。當這種技術與改進的神經元發育和樹狀模型結合在一起時，它也越來越多地被應用於大腦灰質的研究。由於其對病理引起的微結構變化的敏感性，它也被廣泛應用於人體內，尤其是腫瘤成像。最後，它還被用來研究肌肉纖維的排列，特別是心臟中的肌肉纖維，特別是心肌功能障礙。在本文中，作者對擴散磁共振的基本原理進行了詳細的介紹，然後對擴散磁共振在實際中的應用、後續的處理方法以及纖維追蹤、白質微結構檢測等方面的問題進行了有效梳理，是全面了解dMRI研究的佳作之一。本文發表在Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy雜誌。（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文）2.擴散磁共振成像原理
就其本質而言，擴散應當被描述為一個統計過程：在目前可以達到的解析度下，即使是最小的成像體素，也只能觀察到大量自旋的宏觀總體平均行為。（自旋（Spin）是粒子內部所具有的固有性質，是粒子與生俱來的角動量，其量值是量子化的）用自旋位移概率密度函數來描述這個過程可能是最好的。該實體通常被寫為P(rt|r0,t)，並且提供在時間t之後將在位置rt找到最初處於位置r0的自旋的概率。由於典型體素包含大量自旋，因此更常見的是引用平均自旋傳播P(r,t)，給出體素內的自旋移動距離r=rt-r0的概率。擴散本質上是一個對稱的過程，因此自旋從A移動到B的概率與自旋從B移動到A的概率相同。自旋傳播具有中心對稱性的基本性質：P(r,t)=P(-r,t)。如果傳播不對稱，那麼不對稱性將反映整體運動或流動，而不是隨機的擴散過程。存在系統性運動的自旋顯然是受到障礙或阻礙存在所形成的。例如，考慮在特徵尺寸w的受限孔隙中的擴散。對於較短的擴散時間，擴散將是近似自由的，因為大多數自旋將沒有時間遇到孔隙邊界。然而，對於較長的擴散時間，自旋的運動將足以多次與膜相遇，並且它們的位移將受到孔隙大小的限制。因此，隨機運動形成的位移的均方根雖然將隨著時間t增長，但自旋位移的均方根(RMS)會逐漸接近受限孔隙的尺寸，然後穩定到一個恆定值(圖1)。如果能在這麼長的擴散時間範圍內測量到系統的自旋運動，它將提供有關孔隙大小的信息。相反，如果能在短擴散時間內測量到它，它將提供有關自旋固有遷移率的信息。正是這種對微觀結構特徵的敏感性使得擴散磁共振成像對於生物組織成像具有獨特的吸引力。圖1.受限擴散效應的說明：在較短的擴散時間內，幾乎沒有自旋受到邊界的影響，均方位移<r2>將反映自旋的本徵遷移率，隨時間線性增加。在較長的擴散時間範圍內，自旋的運動在受強烈地限制邊界的影響下，<r2>將主要反映限制空間的大小。眾所周知，MR信號對擴散很敏感，正如1950年Hahn所假設的那樣。MRI信號與自旋在介質中的擴散之間的確切關係是複雜的，但當Stejskal和Tanner在1965年引入脈衝梯度自旋迴波(PGSE)序列時，這種關係被大大簡化了。考慮初始位置r0處的旋轉。如果場梯度G被施加一個(短)持續時間δ，自旋將積累相位φ=γGδr0。在時間∆之後，自旋將擴散到位置r∆。在這一點上，如果以相反的極性施加相同的場梯度-G，自旋將積累相位φ∆=γδGr∆。這個節點上的網絡相位將是：∆φ=φ∆-φ0=γδG(r∆-r0)=γδG·r 因此，自旋位移了兩個場梯度脈衝之間的r=r∆-r0將產生與其沿梯度方向的位移成比例的網絡相位，以及與梯度脈衝δG的力矩成比例的網絡相位。該梯度力矩通常表示為q=γδG，將關係簡化為：∆φ=q·r (2)宏觀MR信號是通過對樣本中所有自旋的信號求和獲得的：
在限制N→∞中，求和可以表示為系統自旋運動的積分：
這個方程表明了q值和自旋位移r之間的傅立葉關係，並且是q空間形式的基礎。因此，如果在足夠的q值範圍內進行足夠數量的測量，則可以使用簡單的傅立葉變換來導出系統的自旋運動P（r,∆）； 建立擴散模型的最簡單方法是假設自由擴散或高斯擴散。在這種情況下，任意自旋距其初始位置的位移r與根據愛因斯坦方程觀測到該位移的時間間隔t有關。 其中D是所謂的擴散係數，即自旋在其中擴散的介質的屬性。在任意給定時間t的情況下，自旋位移的概率密度函數(PDF)為標準差為的正態分布。在這種假設下，通常通過定義b值將時間效應合併到信號方程中。假設按照上面的q空間推導，由時間間隔D隔開的無限薄的擴散梯度脈衝，b值將是：轉化方程(4)給出的自由擴散的MR信號方程：
換句話說，對於自由擴散，MR信號的b值和樣本的擴散係數呈指數衰減。測量樣本的擴散係數可以通過測量兩個不同b值的MR信號並求反等式來實現。(8)。要最大化信噪比(SNR)，通常最好採集一個b值為零或可以忽略的測量值，而另一個測量值的b值在1:1/D附近。到目前為止，上面的推導的基礎是擴散梯度脈衝的持續時間非常短，以至於可以忽略不計。這意味著，假設擴散梯度脈衝本身的自旋位移可以忽略不計。在實踐中，如果要獲得合理的b值，幾乎不可能施加足夠短時間的擴散梯度脈衝，因為這將需要遠遠超過最高性能梯度系統的梯度幅度和上升時間。值得慶幸的是，在自由擴散的情況下，可以通過定義更短的有效擴散時間∆eff=∆-δ/3來修正b值計算，以考慮梯度脈衝持續時間。例如，在D=3的情況，可得到脈衝梯度自旋迴波(PGSE)序列的更一般的b值方程：一般而言，生物樣本和其他樣本具有複雜和異質的結構，在各種長度尺度下會對分子的自由運動構成障礙和阻礙。在這種環境中，觀察到的擴散分子的行為將取決於每個自旋的確切位置，以及它被允許擴散的時間量。如果以固定大小μ來考慮（即完全受限情況）：在非常短的擴散時間內，即當時，擴散仍然基本上看起來是自由的。然而，對於更長的擴散時間，自旋將遇到組織邊界，它們的均方根位移將在μ處趨於平穩。在當前，有一系列的方法可以用來模擬生物系統中的擴散，每種方法都有不同的假設和不同的複雜性。最簡單的模型是自由擴散，其特徵是單一擴散係數。然而，但由於許多原因，我們在人體上測得的D值也就是擴散係數是存在變化的。影響擴散係數的的因素有組織灌注狀態、細胞外水分子運動、細胞內水分子運動和細胞內外(跨膜)水分子運動,其中以組織灌注狀態和細胞外水分子運動影響最大。因此，直接計算D值並不是一個理想的測量方法。從目前的常見做法看，dMRI是在常規MRI的SE序列中加入一對大小和方向均相同的梯度場的梯度脈衝,置於常規SE序列中的180°脈衝的兩側。第一個梯度脈衝引起所有質子自旋,從而引起相位變化,而後一個梯度脈衝使其相位重聚,但此時相位分散不能完全重聚,而導致信號下降。信號衰減(SD)的程度可用公式表示為:SD=exp-bD,D為擴散係數,b值為擴散梯度因子。而由於直接計算得到的D值是存在變化的，因此，引入了表觀擴散係數的概念（即ADC），之所以加上「表觀」二字是由於在這個過程中，影響水分子運動 (隨機與非隨機)的所有因素都被疊加成一個觀察值，然後在相減的過程中對這些因素進行排除。例如，在評價病變時,同時測量病變及對側相對部位的ADC值,並計算出相對ADC(rADC)。使用rADC值可部分消除絕對ADC值的個體差異。一般我們計算的公式是：ADC= ln(S低/S高)/(b高-b低),S低與S高分別為低b值及高b值所測得的DWI信號強度。ADC圖已經提供了非常有用的對比度，特別是對於急性缺血性卒中的成像，因為在缺血發作後數分鐘，以及使用其他成像方法觀察到任何異常的數小時前，ADC圖會顯著降低。到目前為止，這仍然是磁共振彌散成像在大腦中最常見的臨床應用之一。大腦白質中的水分子的擴散很快被證明是方向依賴性的，這一觀察結果與白質區域內軸突纖維進入長纖維束的特定排列相關聯，在纖維束內，水的運動在垂直於纖維軸的方向上受到強烈阻礙，但沿纖維的方向則相對自由。擴散MRI (dMRI)信號的這種方向各向異性提供了在體內完全非侵入性地推斷腦白質纖維方向的獨特可能性——在目前，這是任何其他方法都無法做到的。左:從相同(中心)位置開始的自旋(通常是水分子)會擴散到離起始位置一定距離的地方，而且它們的位移可能是定向的。中間:當觀察一個大的自旋集合的最終位移時，它們的分布(假設自由擴散)將假定為高斯形狀，在這種情況下將是各向異性的。右:這可以用張量橢球來表示，表示自旋位移分布的等高線。作為能夠描述擴散不均勻性的單ADC模型的簡單擴展，研究者們引入了擴散張量模型。理解它如何工作的一個方法是考慮擴散時間後自旋位移的分布。對於簡單的ADC模型，一般採用高斯或正態分布的形式。然而，在3D環境中，該分布會變為多變量高斯分布，其方差是方向相關的，如圖2所示。
我們一般意義上的擴散張量只是這個分布的協方差矩陣。它通常用圖形表示為橢球體，其尺寸對應於自旋沿相應方向的位移。從彌散張量可以得到許多現在已經確定的測量:分數各向異性(FA)：擴散張量方向依賴性程度的度量。請注意，這是一系列此類測量中的一個:也存在其他選項，包括相對各向異性和體積比。但在實際的應用中，FA已經被確定為各向異性的實際標準度量。主擴散方向(PDD)，也稱為主或主特徵向量:這是擴散張量主軸的方向。軸向擴散率(AD)和徑向擴散率(RD)：AD和RD分別平行於和垂直於PDD。彌散張量模型因其簡單性而頗具吸引力，它所提供的測量方法很快被廣泛用於研究組織的各個方面，尤其是腦白質。當前，MD在臨床上廣泛用於中風研究，但對多種腦病理也很敏感。各向異性分數，即FA，最初被假設為纖維束的方向性或體素內方向異質性的度量：具有強對齊纖維的體素表現出最高的各向異性，而包含指向許多不同方向的纖維的體素表現出低各向異性。然而，由於FA對各種病理影響的敏感性，因此其已被廣泛(且錯誤地)用作所謂白質完整性的標誌物。但正如Beaulieu的一項綜合研究所指出的，FA的變化可能是由大量效應引起的，這使得對所觀察到的任何變化的解釋充其量也就是含糊不清。此外，它受到纖維取向（纖維走向和纖維排列）排列的強烈影響，因此組織中的變化很容易被掩蓋，或者更糟的是實際上會導致FA增加。雖然FA對包括病理在內的多種效應敏感，但這種對大量完全不相關效應的敏感性也使得對所觀察到的任何變化進行有意義的解釋其實是非常困難的。對這種簡單的解釋的批評同樣延伸到了PDD這個指標，因為它在跨纖維區域中的定義不明確。擴散張量模型非常簡單，意味著只能有一個主特徵向量。因此，在含有交叉纖維的區域，很明顯至少有一個纖維走向將完全沒有代表。此外，估計的方向通常對應於存在的不同取向的平均值，因此可能不對應於任何潛在的纖維數量。這使得其在後續分析的應用中存在新的困難。AD和RD測量結果也受到這些效應的嚴重混淆，原因有二：(1）PDD定義不明確；和(2)一個纖維束的AD測量必然會汙染另一個靠的很近的纖維的RD的測量，反之亦然。由於上述原因，在纖維取向不是唯一的區域，對任何張量導出測度的解釋都是有問題的，包括交叉纖維，但也包括其他構型，如彎曲或發散纖維，或它們的任何混合物。現在很清楚，這種情況是擴散MRI特有的，並不局限於少數眾所周知的區域，多達90%的腦白質含有可檢測的交叉纖維。這推動了更高階模型的發展，在下文第4節將對這些高階模型進行進一步的介紹。 在最簡單的情況下，擴散加權採集僅由兩個極性相反的梯度脈衝組成的，正如上文第2.4節所述的那樣的。第一個脈衝對水的自旋相位產生強烈的線性位置依賴性，而第二個脈衝產生完全相反的相位。沒有運動時，淨相位為零，信號不受梯度存在的影響。然而，如果自旋在兩個脈衝之間移動，其淨相位將非零，並與其沿梯度脈衝方向的位移成比例。經歷擴散的自旋將隨機運動，導致位移的隨機分布，從而導致相位的隨機分布。由此產生的相位分散導致信號丟失:這是擴散MRI對比度的來源。實際上，擴散序列通常採用脈衝梯度自旋迴波(PGSE)序列，即在180°重聚焦脈衝前後施加兩個相同極性的梯度脈衝。由於180°脈衝反轉了所有自旋的相位，因此在擴散對比度方面的淨效應與上述相當。自旋迴波序列的使用意味著信號按照T2而不是T2*衰減，這在SNR（信噪比）等方面帶來了相當大的優勢。由於擴散MRI信號對小位移(微米量級，旋轉通常在擴散製備的時間尺度上擴散)非常敏感，因此它對受試者的運動也非常敏感。這使得傳統的多層獲取策略非常具有挑戰性，因為任何運動都會給信號帶來隨機相位變化。因此，在實踐中，彌散MRI數據是使用單次成像方法獲取的，如回波平面成像(EPI)。此外，通常需要大量數據，特別是在使用高階模型時，也會促使使用快速多層成像方法。因此，回波平面成像在彌散性MRI中廣泛使用，使其受到與該技術相關的所有偽影的影響。這包括由於磁化率誘發的B0場幹擾引起的沿相位編碼方向的圖像失真、由於T2*衰減引起的沿相位編碼方向的模糊以及由於大的擴散梯度脈衝引起的渦流引起的失真(考慮到所引起的失真將取決於擴散梯度脈衝的方向，這可能是特別成問題的，從而導致在所生成的最終圖中明顯的配準錯誤所誘發的偽影)。值得慶幸的是，現在已經有一些方法能夠在很大程度上糾正後處理中的大部分問題。使用兩次重聚的自旋迴波EPI序列，可以在採集階段緩解渦流，代價是信噪比(SNR)中度降低。這些也可以通過使用基於圖像配準的後處理方法進行校正，特別是當與信號建模方法相結合時。這些方法還可以擴展到包括對由於機器震動或快速的受試者運動引起的的失真和偶發信號破壞的校正。在當前，已經開發出許多工具來完成這些後處理，包括FSL、MRtrix3等。如前所述，擴散加權信號對運動具有固有的敏感性，這使得很難重新組合從多層激發中獲得的數據，這是由於隨機的相位變化造成的。儘管如此，已經提出了許多方法來校正這些影響，因為多層激發方法允許更高的解析度和/或減少成像失真，並且因此能夠對容易嚴重失真的區域成像，例如視交叉。一般，整體運動對擴散信號的影響取決於運動的類型。整體平移導致整體相位偏移，而整體旋轉在垂直於旋轉軸和擴散梯度方向的方向上在圖像上產生線性相位斜率。更一般的非線性運動(例如由於腦脊液脈動)會導致更複雜的相位模式。已經提出了許多方法，可以通過在主梯度表讀取之後立即獲取附加的梯度回波來校正這些影響。每個導航器從k空間的中心獲取完全採樣的數據，允許重建圖像的低解析度版本，由此可以估計相位誤差並將其考慮在圖像最終的重建中。多年來已經提出了許多基於這種策略的方法來進行梯度校正。一種相關的方法是從k-空間的volume中獲取數據，以k-空間的中心為中心，並對每次採集進行旋轉，從而以所需的採集數量來獲取整個k-空間。這種策略的優勢在於，對於每一次採集，總是以完全採樣的方式獲取k空間的中心區域，使得每一次採集都是自導航的。初始方法使用標準EPI讀出，短軸沿相位編碼方向，易受磁化率誘發的失真引起的偽影的影響。最近的方法實現實現了更優的策略，可以獲取更好的質量。除了單個原始圖像的質量之外，用於覆蓋更多方向和/或b值域的特定策略對於高質量擴散MRI來說也是至關重要的。大多數採集序列包括以單個b值採集多個擴散加權方向，以及少量其他方向等效的非擴散加權圖像(b = 0體積)。為了獲得穩定和無偏倚的結果，確保擴散梯度方向在球體上儘可能均勻地分布是很重要的。這通常使用雙極靜電排斥模型來完成，其中每個方向被建模為一對直徑上相對的電荷，然後這些電荷被布置在最小能量配置中。將這種方法用於更多擴散方向的方案通常被稱為高角度解析度擴散成像(HARDI)。然而，尚不清楚將這種採集方案命名為HARDI到底需要多少個方向，儘管30個方向可能被認為是最少的。這類方案現在應用非常廣泛，可以使用一系列重建方法進行分析(見以下章節)。除此以外，一些採集策略也在多個b值上收集數據。由於多b值方法在臨床系統上的可用性，這種方法現在變得越來越普遍，使得在臨床可接受的時間範圍內獲取足夠的數據成為可能。這些方法通常被稱為多b值採集，每個b值指的是單個b值處的一組數據點。沿著同一組方向採集每個b是可能的(實際上，一些分析方法可能需要這樣做)，但是現在更常見的是在較高的b值中採集更多的方向，因為這可以表現出最強的角度對比度(即不同方向之間的對比度)。目前已經提出了大量替代方法來解決簡單的單方向擴散張量模型在纖維交叉區域追蹤時的局限性。這些方法基本可以分為兩大陣營:（1）那些試圖通過q空間形式來描述擴散過程的陣營；（2）那些試圖使用混合模型來估計纖維取向（纖維走向和纖維排列）的陣營。不同的方法在表示方向的方式上有所不同，要麼表示為一組離散的纖維束，要麼表示為纖維方向的連續分布。本節涵蓋的方法旨在構建正確的纖維方向，尤其適用於纖維的追蹤成像應用。（當然也存在許多其他高階模型旨在恢復組織的顯微結構信息，如軸突密度或軸突直徑；這些在第7節中有所介紹）。但需要注意的是，這些更高階的方法往往有它們自己的數據要求，其中一些只需要在傳統採集上增加一些參數，但也有一些方法需要更複雜和更長的採集方式和時間，限制了它們在常規臨床實踐中的適用性，但好在多激發技術的日益普及使得許多以前不切實際的方法在常規使用中更容易實現。一種高階模型試圖恢復平均自旋方向，這類模型實現的內容也稱為擴散方向概率密度函數(dODF)。這通常被定義為自旋傳播的徑向映射，提供沿著任何給定方向指向傳播密度的權重。在定向組織(如腦白質)中，自旋傾向於優先沿纖維方向擴散，沿這些方向的dODF更大，這提供了一種觀察大腦中交叉纖維的方法。擴散譜成像(DSI)是最早使用這種方法的，並且是q空間的直接應用，以估計3D自旋，隨後是估計dODF。然而，由於其繁重的採集要求(約500個volume，且最大b值非常高)，後續的研究集中在Q-Ball Imaging (QBI)等替代方法上，該方法依賴於要求低得多的高角度解析度擴散成像(HARDI)採集策略。這種技術直接提供了dODF的近似值。這些方法有時被稱為無模型方法，因為它們並不試圖以任何方式對組織進行建模，而是一種純粹的物理觀察。然而，它們並不是沒有假設的:所有這些方法都依賴於q空間，q空間假設無限短的擴散脈衝，這一假設在實踐中無法滿足。值得慶幸的是，就纖維取向估計而言，這不太可能對結果產生不利影響，並且在許多方面可以被視為有益的：如果軸突膜可以被認為是不可滲透的(如通常假設的)，較長的梯度脈衝將傾向於增加纖維橫向平面中的信號，從而增加可用的信噪比和角度對比度。除了DSI，所有採用縮減HARDI採集的方法都依賴於關於自旋或q空間信號的徑向結構的一些假設，以便使所需的3D傅立葉變換易於處理。這些方法通常用於估計纖維方向，如纖維追蹤。一般使用dODF的峰值用作這些方向的替代估計。但在目前的應用中，該方法已被證明在纖維以銳角交叉的估計方向上引入了一些偏差。因此，有更優的fODF方法來用於纖維追蹤。右上角:使用Q-ball Imaging估計dODF，對最小-最大值進行歸一化以增強角度對比度，這是典型的做法。左中:使用約束球面反卷積(CSD)估計的fODF。中右:使用多b(MSMT) CSD在WM中估計的fODF。右下:MSMT-CSD還提供了CSF樣、GM樣和WM樣組織類型的表觀密度估計值(分別以紅色、綠色和藍色顯示)。如通常所做的，通過將方向矢量的X、Y、Z分量的絕對值分配給紅-綠-藍顏色分量，根據結構的方向對ODF和橢偏進行顏色編碼。在DTI的情況下，每個橢球體根據其主方向的方向進行著色；對於所有其他ODF，表面上的每個點都根據其方向進行著色。如果您對DWI及其他磁共振腦影像數據處理感興趣，歡迎瀏覽思影科技課程及服務（可添加微信號siyingyxf或18983979082諮詢）：第十七屆DTI數據處理班（上海，4.25-30）
第三屆DWI數據處理提高班（南京，5.17-22）
第二十屆腦網絡數據處理班（上海，5.12-17）
第一屆腦網絡數據處理提高班（上海，5.22-26）
第八屆小動物腦影像數據處理班（上海，5.6-11）
第四十二屆磁共振腦影像基礎班（上海，6.5-10）
第十五屆腦影像機器學習班（南京，4.18-23）
第四十屆磁共振腦影像基礎班（南京，4.24-29）
第四十一屆磁共振腦影像基礎班（重慶，5.9-14）
第十三屆腦影像結構班（重慶，6.8-13)
數據處理業務介紹：
4.2 纖維ODF的估計方法
與dODF方法相反，fODF方法試圖通過依賴於對給定纖維數量進行預測的擴散信號模型，直接重建纖維方向。這些都依賴於混合模型，即給定體素的總信號是預期來自每個組成纖維束的信號之和。
4.2.1 多張量模型的擬合
最簡單的模型是擴散張量模型對多纖維情況的直接擴展：每個纖維束都由它自己的擴散張量建模：
然後，將這些模型的參數與真實數據進行擬合。然而，這是一個非常不適定的問題，為了改善重建的條件，通常會施加一些額外的約束。大多數方法將假定分量張量都是軸對稱的，並且在許多情況下還將假定恆定的各向異性或全各向異性。這些模型中有許多還包括用於CSF建模的各向同性參數。這一思想可以推廣到對每種纖維布局使用非張量模型，例如圓柱體中的受限擴散模型，或使用每種纖維布局的張量分布。另一個擴展是將模型建模為纖維束的綜合，其中允許每個纖維束分散在平均纖維取向的周圍。
多張量方法的一個問題是需要對每個體素的模型中要包括的纖維數量進行獨立估計。這通常是根據數據確定的，使用統計測試或貝葉斯推斷來確定哪個模型最適合。然而，這引入了對噪聲水平的依賴性，噪聲較大的數據不能提供足夠的證據來支持更多的取向。估算該數值時的任何錯誤都會對最終結果產生直接影響，從而導致錯誤的纖維方向估算。它們也是強非線性的，需要計算量大的數值優化或蒙特卡羅、馬爾可夫鏈方法來求解。最後，除了一些顯著的例外情況，它們不能描述複雜的纖維排列，如彎曲或分叉的纖維。
4.2.2 球形去卷積
這類方法旨在將全纖維ODF恢復為連續分布，而不是離散的一組不同的纖維方向。理解這些方法的最簡單方法是作為多張量方法的擴展，其中總體的數量趨於無窮大，並且使用相同的軸對稱響應函數對每個纖維成分進行建模。
這種方法的一個優點是關係是線性的，可以非常有效地求解。然而，與許多反卷積方法一樣，它容易被高頻噪聲放大。雖然早期的方法依賴於角度域中的低通濾波來解決這個問題，但當前的實現中強加了一個非負約束，這極大地改善了問題的穩定性，同時保持了角度解析度。與擴散ODF法相比，這些方法能夠解決更尖銳的交叉問題，所提供的信息可以使得fODF可直接用於後續的研究中，尤其是纖維追蹤。
5. 纖維束追蹤
纖維追蹤是指描繪大腦中白質纖維束的結構路徑。這可以說是擴散磁共振成像中最受關注的領域，因為它有潛力在體內並且非侵入性地研究大腦的連通性，而這是任何其他方法都不可行的。從本質上講，大多數纖維追蹤成像方法都非常簡單，而且它們都有許多顯著的局限性，其中一些局限性現在才引起普通神經科學界的注意，這些限制在本節中也將被提到。
5.1 確定性纖維追蹤
纖維追蹤最簡單的方法是所謂的確定性追蹤，該方法通過在數據中沿著白質纖維的假定方向運行，直到達到某種終止標準。最早的這種方法是通過連續跟蹤算法(FACT)進行纖維分配，大約在同一時間被提出作為一種廣泛相似的算法。從用戶定義的種子點開始，這些方法通過評估當前位置的纖維方向，沿著該方向步進一個固定的小步長，並重複進行，直到白質軌跡終止。終止標準通常是纖維進入了低分數各向異性區域(因為這些方法依賴於擴散張量成像來估計纖維取向)，或者纖維突然急轉彎(高曲率)，這兩種情況在生物學上被認為是不可信的。通過這種方式，可以描繪出似乎遵循已知白質路徑的軌跡。
這些方法被標記為確定性的，因為軌跡是為給定的種子點唯一確定的。然而，所有追蹤方法的一個顯著特點是顯著存在虛假的假陽性連接。在極端情況下，可觀察流線以執行U形轉彎並追溯其來源，從而激發使用基於曲率的約束或終止標準。消除此類雜散連接的一種方法是使用基於人類經驗的規則進行約束來完成對不可靠追蹤的修剪，但這種方法仍舊存在很大的局限性。
5.2 概率性纖維追蹤
磁共振擴散成像本質上是一種低信噪比技術，會在估計的纖維方向上產生噪聲。鑑於纖維追蹤時的傳播方式，很明顯，隨著跟蹤的進行，過程中的任何錯誤都會累積下來。更為複雜的是，與典型的體素大小相比，大多數感興趣的白質結構實際上相對較薄:甚至皮質脊髓束在內囊最厚處也只有8mm寬，到達皮質時也只有3mm寬。鑑於這些原因，如果追蹤時偏離一個體素，這可能導致它進入一個相鄰但不相關的結構，並推斷出現實中不存在的聯繫。
此外，成像噪聲只是不確定性的一個來源。其他很少考慮的因素還包括擴散磁共振成像過程的固有角度解析度限制：擴散磁共振成像信號本質上是平滑的，因此不可能分辨緊密對齊的峰值。此外，單個軸突很少以完美的直線行進，並且會在一定程度上沿著它們的路徑「擺動」；這不可避免地導致體素中存在的取向的一些分散，即使對於完全並行的束也是如此（圖4所示）。
另一個因素是擴散磁共振成像無法區分不同的纖維走行：彎曲、分叉和纖維的淺角度交叉都會產生類似的信號，導致追蹤成像算法應該考慮如何進行一定程度的模糊——這種情況通常被稱為交叉與銜接問題。
圖4 纖維的不同走行與單獨的擴散加權信號基本上無法區分，因為它們包含相似的取向分布。即使可以完美地估計纖維ODF，也仍然不可能明確地辨別實際的纖維排列，這對追蹤成像有明顯的影響。由於上述問題的存在，研究者們提出了概率追蹤算法來解決這些問題，通過提供對源自種子區域的可能路徑的分布的估計，而不是單一的最佳猜測估計來優化追蹤。這些方法通常依賴於纖維取向分布的可用性。纖維傳播以分步方式進行，如確定性方法，但在這種情況下，每一步都遵循從局部纖維概率密度函數(PDF)中採樣的隨機方向，而不是單一的最佳估計。由於不是單一方向追蹤，通常會生成數千條追蹤流線，由此生成的纖維集合提供了對可能路徑分布的估計。到目前為止，提出的各種方法在導出PDF的方式上有所不同。一些方法假定主纖維取向周圍存在一定的標準偏差，另一些方法採用統計重採樣方法(如自舉法)從同一數據集生成許多取向樣本，另一些方法依賴貝葉斯推斷方法，還有一些方法直接使用纖維ODF。當允許交叉纖維追蹤時，無論是確定性的還是概率性的追蹤算法，都需要決定當體素中同時存在多個纖維方向時，下一步要遵循哪個方向。大多數算法(尤其是確定性方法)只會選擇曲率最小的方向；換句話說，與當前跟蹤方向最一致的方向。雖然這在許多情況下會產生最合理的軌跡，但總有一些不可忽視的可能性，從而導致錯誤的決定。當交叉角度相對較淺時尤其如此，因為這種情況很容易由彎曲的纖維組成。這與上面提到的交叉和銜接問題有關。一些確定性算法將明確探索這兩種可能，這內在地使它們的輸出在某種程度上也是概率性的。概率算法可能會以不同的方式處理這個問題。直接對fODF進行採樣的算法本質上將探索這兩種可能性，只要備選方案滿足其曲率約束(即偏轉角保持在閾值以內)。另一方面，統計重採樣方法遵循這些替代路徑的可能性要小得多，因為每個流線都是使用確定性算法從不同的噪聲實現中生成的:只要噪聲沒有嚴重影響估計的方向，算法每次仍然可能選擇相同的大致方向。因此，用於處理交叉纖維的特定策略將強烈影響結果。在選擇時一定要參考前人研究，選定一個可重複性強的方法。體素連接的方法：這類方法試圖通過僅允許算法在體素中心之間跳躍來推斷白質路徑，而不是像纖維追蹤方法那樣連續跳躍。它們通常需要基於所估計的纖維取向與連接體素中心的線的共線性來估計從一個體素到任何相鄰體素的跳躍或轉變的概率度量。這些通常會導致連接區域的廣泛分布，並與從連接區域向初始種子區域回溯的方法相結合，以提供更容易可視化的描繪。這些方法在實踐中很少使用，至少部分原因是允許的傳播方向的角度解析度很低(僅限於26個最近的鄰居)。全腦追蹤：近年來，已經提出了許多全腦追蹤成像方法，旨在從整個大腦聯合恢復白質通路的方法，考慮到這些通路必須共同考慮測量信號的事實:如果一個體素一半填充一個方向，另一半填充另一個方向，則追蹤成像輸出中也應該是這種情況。然而，流線追蹤的方法在這方面並不能提供保證，它是使用純本地的數據的考慮來傳播的。因此，全局追蹤成像方法有可能提供更真實的全腦重建，因此成為一個活躍的研究領域。然而，它們的採用受到其計算要求的限制，通常需要運行數天才能產生結果，或者相反，產生準確表示存在的所有連接所需的大量軌跡是不切實際的。它們也不直接與上一節中描述的一些增強功能兼容，尤其是使用解剖病史的約束方法。因此難度很大。眾所周知，纖維追蹤成像易於識別假陽性連接；事實上，這是使用諸如基於先驗的纖維修剪等方法的主要原因。問題的全部範圍最近已經在追蹤儀分析中得到證實，顯示在全腦分析中識別的多達80%的連接是無效的，而與所使用的特定追蹤成像算法無關。不同的方法產生不同的假陽性率，但這總是以真陽性率的降低為代價，這一發現與最近在獼猴身上的研究一致。這似乎是當前追蹤成像方法的一個固有局限性。纖維追蹤也可能無法識別現實中實際存在的聯繫（即假陰性率）。對於基於不充分的局部模型(如DTI)的確定性方法尤其如此。這方面的一個典型表現是基於張量的追蹤方法在描繪皮質脊髓束(圖5)的外側部分(神經外科術前計劃的一個共同目標)方面一直失敗。取決於具體的應用，這種假陰性可能是有問題的:如果該方法用於支持推定某種結構的存在，那麼假陰性的結果僅僅是不幸的；然而，在術前計劃的背景下，未能識別功能區會錯誤地提供特定手術方法是安全的指示，這將導致對患者的嚴重有害後果。鑑於術前計劃是目前追蹤成像唯一的主要臨床應用，這表明面向臨床使用的追蹤成像算法應著眼於低假陰性率，即使這意味著假陽性率大幅增加。圖5.皮質脊髓束的牽引成像，使用兩種不同的實現方式左:使用CSD提供的纖維ODF信息的概率纖維追蹤成像。上圖:每種技術為包含交叉纖維的半橢圓形椎體區域提供方向信息。與基於DTI的方法相比，基於CSD的方法能夠更好地描繪皮質脊髓束的外側投射。在CSD的情況下，顏色編碼採用圖3中描述的慣例；對於每個流線，每個點都根據其在該點的切線方向進行顏色編碼。近年來，連接組學領域的研究興趣日益濃厚，特別是利用dMRI和追蹤連接體構建的結構。這是在全腦連接的整體模式上鬆散地定義的，並且通常以連接矩陣的方式表示，提供了對區域對之間的連接性的度量。可以對這樣的數據執行許多分析，例如使用圖論方法計算網絡行為的度量。如圖6所示，連接性矩陣典型地由密集的全腦纖維連接圖以及皮質和皮質下結構的細胞分裂的組合來構建。對於任何一對分割區域，連通性度量是根據連接它們的纖維連接來計算的。文獻中針對每一個步驟都提出了許多方法。對於纖維束成像，各種方法在種子策略、纖維取向估計、纖維束成像算法和終止標準方面有所不同。對於大腦的分區，通常(但非唯一)採用基於圖譜的方法，所用圖譜的不同會存在一定差異。最後，已經提出了不同的方法來量化連通性，例如纖維束的數量或它們的平均各向異性，有時還結合對各種潛在偏差的校正。圖6 結構連接組學分析通常依靠密集的全腦纖維連接(左)，結合皮質分割(通常來自注釋圖譜)來估計任何一對皮質區域之間的連接性度量。該信息可以以不同的形式表示，或者作為節點到節點連通性的原始矩陣，或者作為由邊(中間)連接的節點的圖形。這些網絡可以用不同的方式表示，例如使用弦圖(右)，並使用廣泛的網絡分析工具進行分析。 雖然對連接組學的全面綜述超出了本文的討論範圍，但仍有一些問題需要討論。首先，連通性的定義本身相對模糊，不同的群體使用不同的定義，有時有完全不同的解釋。有時，使用的連通性度量是連接相關區域的所有纖維的平均FA。有時，會使用FA以外的一些度量，如平均擴散率，或從其他模型(如NODDI)中獲得的度量。有時是連接這兩個區域的纖維數量，或者是它的標準化後的數據。通常，單個連接纖維的存在被認為足以考慮連接的節點，會生成二進位或未加權圖，這種方法僅在使用確定性方法時有效。這些指標並不等同，它們都受到各種問題和人為因素的影響。最近，有人提出了一些方法，使全腦纖維估計輸出中的纖維密度與fODF提供的纖維密度成比例，目前看來，fODF具有使纖維數量成為生物連通性的潛在良好量度的理想特性。最後，目前沒有明確的理由來指導如何進行腦區模板的選擇:這些分析中使用的一組GM和SGM區域，它們構成了網絡的節點，並構成了連通性矩陣的行和列。這些分析通常依靠現有的圖譜將大腦分成不同的解剖區域，然後這些區域至少在受試者之間具有可比性。但是這些地圖集通常基於解剖標誌，並且不能保證這些區域之間的邊界對應於功能邊界，或者連接模式中的自然邊界。因此，大腦細胞分化問題仍然是一個活躍的研究領域。 與纖維追蹤不同，微結構成像方法旨在使用dMRI數據獲得組織微結構相關方面的測量結果。這可以包括：軸突密度、軸突直徑及其分布、細胞內/細胞外交換時間以及細胞外空間的特性。這些擴散數據可與其他MRI數據(如T1和/或T2弛豫時間或髓鞘形成測量值)結合使用。在擴散MRI中，最常見的目標是軸突直徑、交換時間，以及最近使用獨立獲得的髓鞘水分數測量值的所謂g比率(與髓鞘厚度相對於軸突直徑相關)。雖然這些方法提供的信息可能具有變革性，但目前只有極少數方法足夠穩健和可靠，可以常規使用。在許多情況下，這些方法依賴於微觀結構的簡化模型，然後將其參數與採集的數據進行擬合。然而，擴散MRI信號非常不顯著，並且對這些模型中包括的許多效應相對不敏感，使得擬合過程非常病態。此外，這些模型通常只適用於健康的白質；它們不太可能在病理學上有效。然而，任何試圖將進一步的複雜性引入模型以解釋病理過程的嘗試，只會使問題更加不適定。但應該注意的是，在大腦之外，組織的顯微結構有很大不同，需要以不同的方式建模；實際上，已經提出了有前景的病理學微觀結構模型，特別是對於前列腺癌成像。儘管如此，已經提出了通過獲取更有說服力的數據來改善這些白質模型穩定性的方法，包括：使用一定範圍的b值、擴散時間和/或擴散脈衝持續時間；使用擴散加權核磁共振波譜成像；T1加權或T2加權的範圍；或者更有針對性的擴散梯度波形以對信號具有不同的影響。由於所需數據量巨大，這必然會引入實際問題，限制了其在臨床環境中的常規應用。此外，在許多情況下，儘管獲得了額外的數據，但擬合情況仍然較差。在軸突直徑測量的情況下，現在有越來越多的證據表明，至少使用當前一代的臨床系統，擴散信號對生物學相關範圍內的直徑固有地不敏感。這些方法中有一個特別成問題的問題是部分體積效應和交叉纖維。為了避免與這些問題的不良條件有關的複雜問題產生，所使用的模型必須保持相對簡單。然而，這通常需要某些假設，例如體素包含純的、完全相干定向的白質，即使在胼胝體中也很少滿足這一條件。一定要注意的是，即使是完全相同定向的軸突纖維也很少是完全直的，這導致定向中存在一定量的固有分散，如果不加以考慮，將影響這些測量的結果。擴散MRI提供了對組織顯微結構特徵敏感的獨特造影來源。這提供了一種進行非侵入性的體內白質結構研究的方法，這是任何其他方法都無法實現的，尤其是使用纖維追蹤技術對大腦中白質纖維的排列進行研究，並在細胞或軸突尺度上觀察組織微結構。然而，在任何情況下，使用這些技術時都應該非常小心，因為所採用的模型存在許多人為因素和局限性。在實際研究中要儘量注意避免，並在面對結果時採取謹慎的態度。雖然不可否認dMRI對許多效應和病理變化敏感，但不幸的是，目前的方法仍然缺乏足夠的特異性，這些問題給結果的解釋帶來了固有的限制。但無論如何，就目前為止，它仍然是一個非常活躍的研究領域，隨著當前技術進步的步伐，無疑將繼續產生新的有趣的方法來研究活體組織。希望隨著相關技術的發展，dMRI可以在纖維重建、微結構特異性等方面具有更好的效力。
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