原創 王萌冉、金文婷等 SIFIC感染官微
作者：王萌冉、金文婷、馬玉燕
審閱：胡必傑、潘 珏
一、病史簡介
女性，52歲，浙江人，2020-08-24入中山醫院感染病科
主訴：發熱伴頭痛10餘天，加重伴右上肢麻木5天
現病史：
患者10餘天前無明顯誘因下出現發熱，Tmax 39℃，伴頭痛，雙側顳部脹痛；無寒戰，無噁心嘔吐、視物模糊、頭暈等不適，無咳嗽咳痰、胸悶氣促等。2020-08-17當地醫院查血常規：WBC 4.30X109/L，N 67.3%；頭顱CT未見明顯異常；予退熱藥治療後體溫恢復正常。
2020-08-19 再次發熱，T 38.5℃，伴有頭痛及右上肢麻木，持續約5分鐘後自行緩解；至當地醫院就診查血常規：WBC 5.70X109/L，N 69.8%；CRP 3.0mg/L；查頭顱MRI+MRA：左側基底節區小點狀急性梗塞灶，腦內少許斑點缺血灶；腦動脈主幹未見明顯異常。予頭孢曲松抗感染，阿司匹林聯合波立維抗血小板治療，體溫未見好轉。
2020-08-24 為明確診斷和進一步治療收住我科。
既往史：
否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史；否認結核病史；
二、入院檢查（2020-08-24)
【體格檢查】
T 37.7℃， P 110bpm， R 24次/分， BP 108/80mmHg。
神清，氣平；對答切題但反應稍慢；頸軟，雙肺呼吸音清，未及明顯乾濕囉音；心尖部未及雜音；腹平軟，無壓痛反跳痛；雙下肢無明顯水腫；雙側病理徵陰性。
【實驗室檢查】
血常規：Hb 125g/L；WBC 5.41X109/L，N 73.2%，EOS 1.5%；PLT 195X109/L；
炎症標誌物：hs-CRP 0.4mg/L；ESR 6mm/H；PCT 0.04ng/mL；
尿常規：PRO（-），RBC（++），WBC（-）；糞常規+OB：陰性；
肝腎功能、出凝血及腫瘤標誌物：均未見明顯異常；
心肌酶譜：未見明顯異常；
自身抗體：ANA （-），ANCA （-），抗GBM抗體陰性；抗CCP抗體陰性；
免疫球蛋白全套、補體：均正常；
細胞免疫檢查：CD4+ 584cells/uL；
痰細菌、真菌培養：陰性；
血培養：陰性；
血隱球菌莢膜抗原：陰性；
真菌1-3-β-D-葡聚糖檢測(G試驗) ：陰性；
T-SPOT.TB A/B：18/8（0/83）；
【輔助檢查】
2020-08-24 頭顱增強MRI：腦內少許腔隙性梗塞灶，左側外囊點狀強化影；
2020-08-25 心電圖：竇性心律，逆鐘向轉位；
2020-08-26 超聲心動圖：靜息狀態下未見明顯異常；
三、臨床分析
病史特點：患者中年女性，急性病程，發熱伴頭痛，伴右上肢麻木，雖對答切題但反應較前減慢；血常規及炎症標誌物正常，T-SPOT.TB輕度升高；頭顱CT未見明顯異常；頭顱MRI檢查見腦內少許腔隙性梗塞灶，左側外囊點狀強化灶；常規抗感染治療後體溫無明顯下降。考慮定位診斷為中樞神經系統，可能原因如下：
腦血管疾病：患者有頭痛伴右上肢麻木、反應減慢；需首先考慮腦血管疾病所致；但患者發熱先於腦梗死出現，不符合腦梗或腦出血後吸收熱表現；如以二元論考慮，不排除患者中樞神經系統症狀為腦血管疾病所致，發熱為其它原因相關；必要時可進一步完善發熱待查相關各項檢查以進一步明確。
中樞神經系統感染：
1）原發性中樞神經系統感染：常見病原體包括細菌（如腦膜炎奈瑟菌、單核細胞增多性李斯特菌、諾卡菌等）、真菌（如隱球菌）、結核分枝桿菌、病毒以及寄生蟲等。該患者亞急性起病伴中樞神經系統症狀，但外周血炎症標誌物正常，T-SPOT輕度升高，常規抗細菌治療效果不佳，需首先考慮結核性腦膜炎或病毒性腦膜炎可能，可進一步完善腰椎穿刺檢查腦脊液檢查以明確診斷。
2）繼發性中樞神經系統感染：遠隔部位感染灶的病原體經血行播散至顱內所導致的繼發性感染，常見的原發疾病包括感染性心內膜炎、肝膿腫、肺膿腫及皮膚軟組織感染如癰、癤等。該患者除發熱外無明顯其它臟器膿腫表現，血培養陰性，心臟聽診未及明顯瓣膜雜音，頭顱MRI未見明顯血行播散性腦膿腫依據，故可能性較小，但仍需進一步完善評估全身臟器有無相應疾病可能。
自身免疫性中樞神經系統疾病：自身免疫性腦炎女性及兒童常見，是一組與抗神經元細胞表面/突觸蛋白抗體有關的症候群，通常亞急性起病，可具有多種臨床表現（如記憶缺陷、認知障礙、精神症狀、癲癇發作、異常運動或昏迷)，通常前驅症狀為頭痛。該患者為女性，無免疫抑制基礎，以發熱伴頭痛起病，外周血炎症標誌物正常，需考慮非感染性自身免疫性腦病可能，可進一步完善腦電圖、腰椎穿刺檢查，腦脊液送檢自身免疫性抗體相關檢查以明確。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2020-08-24 入院後予以更昔洛韋0.25g q12h ivgtt+美羅培南2g q8h ivgtt經驗性抗感染治療，輔以甘露醇125ml q8h ivgtt降低顱內壓力；
2020-08-25 行腰椎穿刺術，術中測得腦脊液壓力190mmH2O；腦脊液常規：RBC 68/mm3，WBC 402/mm3，多核細胞 6%，單核細胞 94%；腦脊液生化：蛋白：1.42g/L，葡萄糖：2.1mmol/L；ADA：12.0U/L；細胞學塗片見大量淋巴細胞，呈異淋樣改變，少部分單核細胞，少量中性分葉核粒細胞，未見幼稚細胞；
2020-08-27 腦脊液mNGS檢查結果回報：檢出結核分枝桿菌複合群2條；腦脊液Xpert MTB/RIF結果回報：MTB檢出：極低，利福平耐藥未檢出。
2020-08-28 考慮中樞結核感染，局部動脈炎導致繼發性腦梗死不除外；予異煙肼0.3g qd po+利福平0.45g qd po+阿米卡星0.4g qd ivgtt聯合美羅培南2g q8h ivgtt抗結核治療，同時甲強龍40mg qd ivgtt抗炎治療及拜阿斯匹林0.1g qd po抗血小板治療。
2020-08-31 患者服用利福平後胃腸道反應明顯，予停用利福平，改為利福噴丁0.6g biw po，同時加用吡嗪醯胺1g qd po。
2020-09-01 複查腰椎穿刺術，術中測得腦脊液壓力120mmH2O；腦脊液常規：RBC 26/mm3，WBC 285/mm3，多核細胞 2%，單核細胞 98%；腦脊液生化：蛋白：0.78g/L，葡萄糖：2.4mmol/L；ADA：23.0U/L；
2020-09-03 隨訪頭顱增強MRI檢查，見左側外囊點狀強化影較前基本相仿。
2020-09-04 患者服用利福噴丁及吡嗪醯胺後仍覺胃腸道反應明顯，故予以停用。考慮患者常規一線抗結核治療不能耐受，故予以調整抗結核治療方案為：異煙肼0.3g qd po+乙胺丁醇0.75g qd po+阿米卡星0.4g qd ivgtt+美羅培南2g q8h ivgtt+利奈唑胺0.6g q12h ivgtt；甲強龍減量為30mg qd ivgtt。
2020-09-11 體溫較前下降，頭痛及肢體麻木等症狀明顯好轉，出院返回當地繼續異煙肼0.3g qd po+乙胺丁醇0.75g qd po+阿米卡星0.4g qd ivgtt+美羅培南2g q8h ivgtt+利奈唑胺0.6g q12h ivgtt方案抗結核治療；甲強龍改為美卓樂24mg qd po，並囑每周減量1片。
出院後隨訪
2020-10-08 患者出院後未再出現頭痛，仍有間斷低熱，體溫波動於37-37.5℃；再次入院隨訪腰椎穿刺術，術中測得腦脊液壓力180mmH2O；腦脊液常規：RBC 5/mm3，WBC 42/mm3，多核細胞 5%，單核細胞 95%；腦脊液生化：蛋白：0.53g/L，葡萄糖：2.7mmol/L；ADA：7.0U/L。
2020-10-09 隨訪頭顱增強MRI，見左側外囊強化灶較前吸收。
2019-10-14 隨訪血常規：WBC 3.18X109/L，N 51.4%；予利奈唑胺減量至0.6g ivgtt qd，繼續異煙肼+乙胺丁醇+阿米卡星+美羅培南抗結核治療，美卓樂規律減量至4mg qd po。
2020-11-02 隨訪肝功能：ALT/AST 220/108 U/L；予停用異煙肼。
2020-11-16 再次入院隨訪，查血常規：WBC 1.34X109/L，N 34.5%，停用利奈唑胺；肝功能：ALT/AST 188/84 U/L；複查腰椎穿刺，測得腦脊液壓力170mmH2O；腦脊液常規：RBC 5/mm3，WBC 17/mm3；腦脊液生化：蛋白：0.50g/L，葡萄糖：2.5mmol/L；ADA：2.0U/L。
2020-11-17 頭顱增強MRI見左側外囊強化灶較前相仿。
2020-11-23 繼續乙胺丁醇0.75g qd po+阿米卡星0.4 qd ivgtt+美羅培南2g ivgtt q8h抗結核治療，持續隨訪中。
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
中樞神經系統結核
腦梗死（結核性腦動脈炎可能）
診斷依據：
患者中年女性，亞急性起病，發熱伴頭痛，有右上肢麻木伴，反應速度較平時稍慢；外周血炎症標誌物不高，T-SPOT.TB輕度升高；頭顱增強MRI檢查見左側外囊點狀強化影；腰椎穿刺檢查見顱內壓力升高；腦脊液常規示WBC升高，以單核細胞為主；腦脊液生化檢查提示蛋白升高，葡萄糖降低；細胞學檢查見大量淋巴細胞；mNGS檢查見結核分枝桿菌複合群序列；腦脊液Xpert MTB/RIF檢測檢出MTB；抗結核治療後腦脊液壓力、白細胞、蛋白下降，頭顱MRI病灶有吸收，故可診斷。
六、經驗與體會
結核性腦膜炎是中樞神經系統結核中最常見的類型，約佔全部結核性疾病的1%，在免疫功能正常的個體中，結核性腦膜炎佔肺外結核中約5%，多是由於慢性病灶再激活，經血液播散至顱內從而發生。其早期症狀多不典型，前驅期時常常只表現為發熱、頭痛或性格改變等，因此容易漏診。本例患者既往無結核病史，起病初期為發熱伴頭痛，伴有肢體麻木及反應減慢，頭顱MRI檢查結果提示腦梗可能，故而外院未行腰椎穿刺檢查。因此臨床對於此類發熱伴頭痛起病患者，需考慮是否存在中樞神經系統感染可能，不能僅僅憑藉影像學檢查結果判斷，早期進行腰椎穿刺術檢查可能對於診斷具有重要價值。此外，相比於傳統腦脊液分枝桿菌塗片及培養檢查，mNGS及Xpert MTB/RIF檢查具有更高的診斷效率，本例患者即為通過mNGS及Xpert MTB/RIF結果快速確診。
當結核感染播散至顱內，結核蛋白溢出進入蛛網膜下隙可產生強烈的超敏反應，從而導致以腦底部最為顯著的炎性改變，38%的患者可以出現基底腦膜強化，15%-30%合併存在腦梗死。其中血管炎及其導致的動脈瘤、血栓形成、腦梗死是一種較為常見的病理特徵。血管炎會累及穿過基底或脊髓滲出物的血管或者位於腦內的血管，常見多發病灶，且可能合併多種腦卒中症候群，累及基底節、大腦皮層、腦橋和小腦等區域，部分發生血管炎的患者痊癒後可能殘留神經功能障礙。本例中患者起病時有頭痛伴右上肢麻木，頭顱MRI檢查顯示腦內散在腔隙性腦梗死，左側外囊區點狀強化灶，可能正是由於結核分枝桿菌感染後所引起局部動脈炎，從而導致相應區域梗死而產生神經系統症狀。對於此類患者，在抗結核治療同時，需要聯合應用抗血小板治療，因此本例患者在開始抗結核治療同時，即給予阿斯匹林抗血小板治療。
臨床上強烈懷疑中樞神經系統結核感染時應立即開始抗結核治療，而不應推遲到獲得微生物學證據後再進行，臨床結局在很大程度上取決於啟動治療時所處的疾病分期。異煙肼、利福平、吡嗪醯胺、左氧氟沙星及莫西沙星等均可口服給藥，穿透發炎的腦膜，並且在腦脊液中達到高於抑制敏感菌株所需的濃度。然而目前研究表明，中樞神經系統感染所分離得到的結核分枝桿菌株，約40%對至少一種抗結核藥物耐藥，約5%同時對異煙肼和利福平耐藥。對於耐藥型結核性腦膜炎患者，建議適當延長治療周期至18-24個月。本例患者Xpert MTB/RIF未檢測到利福平耐藥，但初始方案使用利福平、異煙肼、吡嗪醯胺等一線藥物，患者胃腸道反應劇烈，也曾改為利福噴丁，但仍無法耐受。後期又出現肝功能不全、骨髓抑制，而停用異煙肼、利奈唑胺。抗結核治療因療程長且聯合用藥，發生各種不良反應並不少見，臨床上存在選擇藥物困難的情況，另外是否此類患者延長治療時間值得探討。
對部分進展迅速伴急性腦膜炎表現的患者來說，需要聯合糖皮質激素治療，可將結核性腦膜炎所致死亡率和殘疾率減少約25%。應用糖皮質激素的指徵包括：患者在開始化療時或之前從一個階段進展到下一個階段；患者出現急性腦炎表現，尤其是當腦脊液壓力大於等於400mmH2O或存在腦水腫的臨床或CT證據時；類赫氏反應可能，即開始抗結核治療後臨床表現(如發熱、精神狀態改變)加重；腦脊液阻塞或初期阻塞(腦脊液蛋白>500mg/dL且持續上升)；頭部CT顯示基底顯著強化(預示基底節梗死的風險增加)或者中度或進展性腦積水等。對於本例患者來說，在結核性腦膜炎基礎上，同時合併結核性腦動脈炎所致繼發性腦梗死，故予以聯合甲強龍抗炎治療，後期隨著患者神經系統體徵消失，顱內病灶吸收，故逐步減量。
感謝中山醫院神經內科馮國棟教授的專業指導！
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