Science子刊:直接向大腦注射AAV病毒,治療嬰兒罕見致命遺傳病

2020-12-27 健康界


撰文 | 王聰

編輯 | nagashi

排版 | 水成文


嬰兒晚期巴頓病，也叫做CLN2病，是一種極其罕見的常染色體隱性神經退行性溶酶體貯積病，該病的病因是CLN2基因突變，導致CLN2基因編碼的TPP1蛋白缺乏，而TPP1蛋白是溶酶體絲氨酸蛋白酶，參與機體內溶酶體ATP 酶亞基C的降解，TPP1缺乏導致由溶酶體處理的物質在細胞內堆積造成細胞死亡。


患該疾病的兒童通常在2-4歲時發病，出現進行性神經功能減退，伴有認知障礙，視力衰竭，癲癇發作，運動和語言能力下降，一般在10-12歲死亡。該疾病極其罕見，據美國統計，發病率僅為10萬分之二。


TPP1蛋白具體多種特性，使其成為基因治療的良好靶標，TPP1蛋白的編碼序列較短，可以被腺相關病毒（AAV）遞送；而AAV病毒可以對中樞神經系統進行有效遞送，且長期表達；更重要的是，對於嬰兒晚期巴頓病患者來說，即使患者神經系統中表達的TPP1蛋白只增加到正常人的5%-10%，就會有明顯療效；而且，TPP1蛋白是一種分泌蛋白，因此無需遞送到每個中樞神經細胞，被修復的細胞分泌的TPP1蛋白可以被臨近細胞吸收。


基於以上特點，只需通過AAV病毒將CLN2編碼序列遞送到大腦，使中樞神經系統表達出足夠的TPP1蛋白，就能夠一次性治癒這種致命的罕見遺傳病。


2020年12月2日，威爾·康奈爾醫學院 Ronald Crystal 等人在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜誌上發表了題為：Slowing late infantile Batten disease by direct brain parenchymal administration of a rh.10 adeno-associated virus expressing CLN2 的研究論文。


研究團隊通過AAVrh.10病毒載體直接將CLN2編碼基因遞送到CLN2病患者大腦，18個月觀察結果表明，該基因療法安全性良好，能夠顯著提高患者神經系統中TPP1蛋白表達水平，有效緩解患者語言能力和行動能力的衰退。



研究團隊之前已經在小鼠、狗，以及非人靈長類動物中驗證了通過AAV病毒向大腦遞送CLD2編碼序列的安全性和有效性。


此次的人體臨床試驗，研究團隊選擇了AAVrh.10作為基因遞送載體，AAVrh.10對神經系統具有很好的轉導能力。


研究團隊對8名嚴重嬰兒晚期巴頓病的患兒進行了人體實驗，這8名患者有4名為男性，4名為女性，他們首次報告症狀的平均年齡為29個月（16至48個月）。該人體實驗另設了三個不同對照組。



對於接受治療的8名患者，通過攜帶CLN2編碼序列的AAVrh.10通過顱骨鑽孔注入，兩側大腦各3個注射孔，每個位置注射150微升，注射病毒總劑量為2.85×10E11至9.0×10E11基因組拷貝。


試驗結果表明，患者對AAVrh.10-hCLN2的治療耐受性良好，在手術後（0至14天）和18個月研究期間（14天至18個月），幾乎沒有出現嚴重不良事件。


對於AAV病毒基因治療來說，一個需要考慮的因素就是人體對AAV病毒衣殼的免疫反應。在治療之前的檢測表明，8名患者中只有1名體內預先存在輕度可檢測到的抗AAVrh.10中和抗體。接受治療後，8名患者中有7名產生了可檢測到的抗AAVrh.10中和抗體，之前預先存在中和抗體的患者則產生了更高水平的中和抗體。在治療後的18個月，這些中和抗體持續存在，但大多水平較低。



在治療後18個月後隨訪結果表明，治療後患者中樞神經系統中TPP1蛋白表達量增加了1.3至2.6倍，以達到正常人的8％至26％之間。



更重要的是，與未接受治療的對照組相比，接受AAV基因治療的患者，語言能力和運動能力的下降速度明顯減緩，其中接受治療時年齡最小的兒童效果最明顯。


值得一提的是，BioMarin製藥公司開發的治療CLN2病的療法——Brineura，已於2017年被FDA通過，該療法是直接向腦脊液輸入重組TPP1蛋白。



但是BioMarin製藥公司的這項療法使用非常不便，需要每兩周在無菌環境中進行一次輸入，每次輸入需要4-5小時，這對幾歲的兒童來說，無疑是非常痛苦的。而且，該療法每年費用高達70萬美元。


總的來說，直接向大腦中樞神經系統通過AAVrh.10遞送CLN2編碼序列進行基因治療是安全的，並且在18個月內仍具有治療益處，減緩了CLN2疾病引起的神經功能下降的速度。


該AAV基因療法，相比BioMarin製藥公司的輸入重組蛋白TPP1的療法來說，不需要頻繁用藥，更為方便，但是效果要低一些。


因此，還需要進一步探索更有效的中樞神經系統基因遞送策略，同時考慮聯合免疫治療以及提高治療劑量等多種方式，提高基因治療效果。此外，為了獲得更好治療效果，CLN2病的基因治療應儘早開始，最好在出現症狀前就開始治療，這就需要早期基因篩查，將CLN2病添加到產前診斷和新生兒普查之中。


Ronald Crystal 教授，是基因治療領域頂尖專家，是全世界第一個使用重組病毒作為體內基因治療載體的人，曾開發了FDA批准上市的α1-抗胰蛋白酶缺乏症療法，並創建了基因治療公司XyloCor Therapeutics。早在2004年和2008年，Ronald Crystal 教授先後兩次使用AVV病毒載體治療CLN2病，之前的兩次使用的是AAV2，此次使用的是AAVrh.10，轉導效率更高，治療效果更好。


論文連結：

https://stm.sciencemag.org/content/12/572/eabb5413

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