Science子刊：1歲菌群被"修正"，剖腹產兒也不易哮喘

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Science子刊：剖腹產相關菌群變化可能增加兒童哮喘風險

Science Translational Medicine——[16.304]

① 納入700名新生兒，記錄其出生方式，並在出生後1周、1個月及1年對糞便菌群進行採樣分析；② 與順產嬰兒相比，剖腹產與1周齡及1月齡時的腸道菌群組成顯著變化相關，但1歲時兩組嬰兒的腸道菌群組成僅有微小差異；③ 對其中653名新生兒隨訪至6歲，48名（7%）患有哮喘，另有98名（15%）已從先前的哮喘中得到緩解；④ 對於在1歲時仍表現出剖腹產相關菌群特徵的嬰兒，其哮喘風險有所增加，但若1歲時菌群已恢復正常則哮喘風險無明顯升高。

【主編評語】

Science Translational Medicine上發表的一項前瞻性出生隊列研究，對700名新生兒出生後1年內的腸道菌群變化進行分析，並在隨訪6年期間關注哮喘的發病。對於剖腹產嬰兒，出生後1周及1個月的糞便菌群組成顯著不同於順產嬰兒，而在出生後1年時這種差異變得很小。而對於部分在1歲時仍有著與順產兒顯著不同的菌群組成的剖腹產兒，其哮喘風險較高。這些發現提示，幫助剖腹產嬰兒在1歲時恢復正常的腸道菌群發育和成熟，或有助於減少之後的哮喘風險。（@szx）

【原文信息】

Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma

2020-11-11, doi: 10.1126/scitranslmed.aax9929

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Nature子刊：腸道菌群協同MYC通路共同驅動急性肝衰竭

Nature Medicine——[36.13]

① 通過分析56527個單細胞轉錄組，構建ALF小鼠模型的細胞圖譜；② 鑑定出先前未被定義過的星狀細胞、內皮細胞、Kupffer細胞、單核細胞和中性粒細胞，並揭示了這些細胞互作以驅動ALF發展的機制；③ 在ALF中，腸道菌群可通過介導TLR信號通路，進一步激活MYC依賴性的星狀細胞、內皮細胞、Kupffer細胞的轉錄程序；④ 藥物阻斷MYC或上遊的TLR信號，或通過抗生素去除腸道菌群，可緩解小鼠的ALF表型；⑤ ALF患者的肝臟MYC表達上調。

【主編評語】

急性肝衰竭（ALF）是一種突發性的，致死率極高的疾病，ALF發展過程中變化的細胞、基因以及腸道菌群的影響仍不清楚，因此治療措施僅局限於肝移植以及輔助性的治療。Nature Medicine上發表的一項研究，對肝衰竭小鼠模型單細胞轉錄組學進行分析，發現並定義了新的星狀細胞、內皮細胞、Kupffer細胞的myc-依賴性的激活，並發現這些細胞的激活是由腸道菌群所介導的；同時，文章還發現了如Ly6Chi單核細胞在ALF肝組織中的浸潤。該文章將單細胞轉錄組與腸道菌群結合，全方位的揭示了腸道菌群在ALF中的作用，為尋找設計通路特異性的幹預藥物的研究提供了有力的依據。（@szx）

【原文信息】

Acute liver failure is regulated by MYC- and microbiome-dependent programs

2020-10-26, doi: 10.1038/s41591-020-1102-2

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國內團隊：新冠肺炎患者的胃腸道及肝臟損傷（綜述）

Signal TransdUCtion and Targeted Therapy——[13.493]

① COVID-19患者可表現出多種胃腸道症狀，TMPRSS2及TMPRSS4促進新冠病毒感染ACE2+腸道上皮細胞；② 部分COVID-19康復患者可表現出面部黑暗及皮膚暗沉，肝損傷是主要誘因；③ 導致COVID-19相關肝損傷的機制包括：藥物誘導肝損傷、系統性炎症應答、缺氧缺血-再灌注損傷、新冠病毒對肝臟的直接毒性；④ 及時糾正原發疾病是保護COVID-19相關胃腸道及肝臟損傷的關鍵方法；⑤ 腸道微生態調節劑可預防二次細菌感染，嚴重COVID-19患者可考慮使用肝保護劑。

【主編評語】

COVID-19患者在呼吸道症狀之外，常表現出腹瀉、噁心、嘔吐、食慾降低等胃腸道症狀，並可能發生COVID-19相關的肝損傷。復旦大學的孫仰白團隊、Xianglin Hu團隊與復旦大學中山醫院的Chaomin Wu團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了COVID-19患者的胃腸道及肝臟損傷的表現及潛在機制。（@szx）

【原文信息】

COVID-19-associated gastrointestinal and liver injury: clinical features and potential mechanisms

2020-11-02, doi: 10.1038/s41392-020-00373-7

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腸道ACE2表達水平與IBD患者的症狀及預後相關

Gastroenterology——[17.373]

① 收集495名CD患者、387名UC患者及94名對照的小腸或結腸樣本；② 與對照相比，CD患者的小腸ACE2表達水平顯著降低，而UC患者的結腸ACE2表達水平顯著升高；③ 小腸ACE2表達升高與年齡及BMI相關，並與較差的COVID-19結局相關；④ 在CD患者中，小腸ACE2表達降低與隨後發展出的併發症相關；⑤ 在UC患者中，結腸ACE2表達升高與活動性疾病及需要接受抗TNF治療相關；⑥ 在活動性CD及UC患者中，抗細胞因子治療可恢復應答者的小腸及結腸的ACE2表達。

【主編評語】

新冠病毒受體ACE2在小腸中高表達。Gastroenterology上發表的一項最新研究，發現在IBD患者中，小腸或結腸中的ACE2表達變化與炎症、嚴重疾病相關，而接受優特克單抗（IL-12/IL-23單抗）治療後的應答患者的腸道ACE2表達恢復正常。該研究結果可能解釋了患有IBD的COVID-19患者接受抗細胞因子治療後死亡率降低的原因。（@szx）

【原文信息】

Altered intestinal ACE2 levels are associated with inflammation, severe disease and response to anti-cytokine therapy in IBD

2020-11-05, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.041

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預測停用英夫利昔單抗後的克羅恩病復發風險

Gut——[19.819]

① 納入102名停用英夫利昔單抗後的CD患者，對比短期復發（<6個月）及中/長期復發（>6個月）的患者的血清蛋白組學差異；② 鑑定出15種蛋白與短期復發相關，17種蛋白與中/長期復發相關，③ 短期復發風險與循環中肝臟產生的蛋白（包括急性期反應物、補體系統因子）的增加相關，部分血管生成相關因子、白細胞活化相關蛋白及補體系統因子與長期復發風險相關；④ 相比於傳統標誌物（C反應蛋白及糞便鈣衛蛋白），新的標誌物組合可更好地預測復發風險。

【主編評語】

英夫利昔單抗停藥後，一部分克羅恩病（CD）患者可經歷中/長期緩解。來自Gut上發表的一項最新研究，通過對血清蛋白組學進行分析，鑑定出了一系列與停用英夫利昔單抗後的CD短期或中/長期復發風險相關的蛋白，基於新鑑定出的潛在生物標誌物的組合，可比C反應蛋白或糞便鈣衛蛋白更好地預測患者的復發風險。（@szx）

【原文信息】

Discovery of biomarker candidates associated with the risk of short-term and mid/long-term relapse after infliximab withdrawal in Crohn’s patients: a proteomics-based study

2020-10-26, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322100

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IBD患者的預期壽命與健康調整預期壽命

CMAJ——[7.744]

① 1996年到2011年，IBD患者的預期壽命顯著增加，女性從75.5年增加至78.4年，男性從72.2年增加至75.5年；② 1996年到2008年，男性IBD患者的健康調整預期壽命顯著增加了3.9年，而女性IBD患者的健康調整預期壽命無顯著變化；③ 相比於非IBD對照，IBD患者的預期壽命較低，女性降低6.6-8.1年，男性降低5.0-6.1年；④ IBD患者的健康調整預期壽命也低於非IBD對照，女性降低9.5-13.5年，男性降低2.6-6.7年。

【主編評語】

來自CMAJ上發表的一項回顧性隊列研究，分析了1996-2011年間IBD患者的預期壽命與健康調整預期壽命變化，以及IBD患者的預期壽命與健康調整預期壽命與非IBD對照的差異。儘管IBD患者的預期壽命近年來逐漸升高，但其預期壽命與健康調整預期壽命變化與非IBD對照仍顯著較低。（@szx）

【原文信息】

Life expectancy and health-adjusted life expectancy in people with inflammatory bowel disease

2020-11-09, doi: 10.1503/cmaj.190976

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SLC39A8錯義變體增加克羅恩病風險的機制

PNAS——[9.412]

① Slc39a8（A391T）錯義突變與錳（Mn）水平降低和腸屏障功能受損有關；② Slc39a8（A391T）與上皮防禦功能損傷有關，具體表現在糖蛋白屏障功能，如糖萼的跨膜粘蛋白和內粘液層的分泌粘蛋白減少等；③ 細菌侵入Slc39a8（A391T）小鼠的結腸內粘液層誘導孤立淋巴濾泡的成熟，與菌群驅動的無痛炎症相一致；④ Slc39a8（A391T）小鼠對DSS誘導的結腸炎更為敏感，這與其黏膜屏障功能受損有關；⑤ Mn的缺乏足以破壞腸道黏膜屏障功能；

【主編評語】

SLC39A8的單核苷酸突變導致編碼錯義的突變體A391T，其與帕金森病、神經精神病、心血管和代謝疾病以及克羅恩病等多種特徵有關。PNAS近期發表的文章，構建了Slc39a8（A391T）錯義突變小鼠，發現突變小鼠腸道中缺乏錳，且錳的缺乏與腸屏障功能受損有關，小鼠對結腸上皮損傷和病理性炎症更加敏感。（@愛的抉擇）

【原文信息】

A missense variant in SLC39A8 confers risk for Crohn’s disease by disrupting manganese homeostasis and intestinal barrier integrity

2020-11-02, doi: 10.1073/pnas.2014742117

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SOD1抑制氧化應激以緩解結腸炎

Redox Biology——[9.986]

① SOD1缺失可導致嚴重氧化應激，伴隨著體重降低、腸道上皮屏障破壞及抗氧化酶活性的降低，從而惡化DSS誘導的小鼠結腸炎；② SOD1缺失促進先天性免疫細胞向結腸的浸潤，增加結腸中的中性粒細胞、單核細胞、促炎症性CD11c+巨噬細胞及CD11b+CD103-樹突細胞，而減少抗炎症性CD206+巨噬細胞及CD11b− CD103+樹突細胞；③ 在SOD1敲除小鼠中，口服灌胃解澱粉芽孢桿菌的SOD可通過抑制p38-MAPK/NF-κB信號，從而顯著緩解DSS誘導的結腸炎。

【主編評語】

包括超氧化物自由基在內的活性氧在結腸炎中扮演重要角色，超氧化物歧化酶1（SOD1）可破壞體內的超氧化物自由基。Redox Biology上發表的一項最新研究，發現SOD1缺失可增強小鼠的氧化應激，並破壞腸道上皮屏障、降低抗氧化酶活性、增加促炎症性免疫細胞的結腸浸潤，以惡化DSS誘導的小鼠結腸炎。而恢復SOD活性可抑制p38-MAPK/NF-κB信號介導的炎症與凋亡反應，從而緩解結腸炎。（@szx）

【原文信息】

SOD1 suppresses pro-inflammatory immune responses by protecting against oxidative stress in colitis

2020-10-15, doi: 10.1016/j.redox.2020.101760

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上海藥物所：靶向結腸巨噬細胞的乳鐵蛋白脂質體藥物遞送系統

Acta Pharmaceutica Sinica B——[7.097]

① 開發乳鐵蛋白修飾的脂質體（LF-lipo）對廣藿香醇進行搭載，靶向巨噬細胞治療炎症性腸病；② LRP-1在M1巨噬細胞和結腸組織高表達，在正常組織和M2巨噬細胞低表達，LF-lipo/LRP-1互作介導M1的靶向遞送藥物；③ LF-lipo減少炎性細胞因子和ROS的水平，抑制MAPK/NF-κB通路，而且LF-lipo抑制NLRP3炎症小體的形成和隨後的IL-1β激活；④ DSS誘導的結腸炎中，LF-lipo降低疾病活動指數、改善結腸功能和降低結腸內炎症細胞因子，具有更好的治療效果。

【主編評語】

中科院上海藥物研究所的陳東英、Bing Wang和黃永焯合作在Acta Pharmaceutica Sinica B上發表文章，利用乳鐵蛋白對脂質體進行修飾（LF-lipo），通過乳鐵蛋白與結腸巨噬細胞LRP-1的互作實現靶向細胞的藥物遞送。利用LF-lipo搭載廣藿香醇治療DSS誘導的結腸炎具有更好的治療效果。LF-lipo或是一種高效且安全的巨噬細胞靶向藥物遞送的系統，可用於IBD的治療。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Lactoferrin-mediated macrophage targeting delivery and patchouli alcohol-based therapeutic strategy for inflammatory bowel diseases

2020-08-05, doi: 10.1016/j.apsb.2020.07.019

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感謝本期日報的創作者：szx，orchid，愛的抉擇

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