作者：張波 大連醫科大學附屬第一醫院
近幾年，各大國際指南逐步明確了「超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）」的概念，並對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的靶目標提出了新的標準。鑑於我國ASCVD發病率和死亡率呈持續升高趨勢，且LDL-C知曉率、達標率均處於較低水平，新標準對於我國ASCVD患者的降脂管理提出了較高要求。
斑塊逆轉是ASCVD治療的重要目標，LDL-C水平則是降脂治療的首要幹預靶點。越來越多證據表明，強化降低LDL-C，可以穩定甚至是逆轉斑塊，進而降低ASCVD患者的心血管不良事件風險，提升患者獲益。
本文將基於近幾年最新循證證據，結合新指南/共識的更新意見，就ASCVD患者的強化降脂策略進行闡述，並從斑塊逆轉的角度談談，強化降脂對於超高危ASCVD患者的臨床意義。供各位讀者交流、討論。
「超高危ASCVD」定義逐步明確
降脂「1450」時代已然來臨
近年來，全球各大指南對於ASCVD的危險分層不斷細化，對LDL-C標準亦逐年降低。《2017美國臨床內分泌協會/美國內分泌學會（AACE/ACE）血脂管理指南》在「極高危」危險分層之上添加「極端高危」分層。《2018美國心臟病學會/美國心臟協會（AHA/ACC）膽固醇管理指南》從ASCVD中分離出「極高風險ASCVD」。《2019歐洲心臟病學學會/歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC/EAS）血脂異常管理指南》對於「極高危ASCVD」給出了明確定義，並對各風險分層患者推薦了較以往指南均更低的降脂治療目標值。對極高危患者的LDL-C水平，相對基線降低≥50％且LDL-C＜55 mg/dl。
多國血脂指南基於充分循證依據將LDL-C目標值不斷降低，我國作為血脂異常大國，於2019年發布《中國膽固醇教育計劃（CCEP）血脂異常防治專家建議》，及時提出「超高危人群」概念，並將該部分患者的LDL-C目標值定為＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）或較基線水平降低幅度≥50％。2020年發布的《超高危ASCVD患者血脂管理中國專家共識》進一步將這一標準改為「LDL-C目標值<1.4 mmol/L且降幅≥50%」。
圖1 各大指南均提出了更低LDL-C目標值
縱覽各國指南變遷可發現，所謂「超高危ASCVD」即指的是具備「頻、多、雜、近期」等特徵的ASCVD患者。而在降脂目標上，現如今，我國血脂管理已正式開啟「LDL-C靶目標值<1.4mmol/L」的新篇章，超高危ASCVD患者的LDL-C目標值正式進入「1450」時代。
以強化降脂策略
力促超高危ASCVD患者雙達標
1、強化降脂，降低MACE風險
早期研究證實，降膽固醇的臨床獲益取決於LDL-C降幅，與降膽固醇的措施無關。一項共納入25項他汀研究的薈萃分析結果顯示，LDL-C每下降1 mmol/L，則MACE風險減少23%。其中一級預防中，LDL-C每下降1 mmol/L，MACE風險下降30%。二級預防中，LDL-C每下降1 mmol/L，MACE風險下降21%。ASCVD風險隨LDL-C水平的下降而降低，但臨床實踐中具體應將LDL-C降低至何種標準？近年來多項研究進行了探索。
IMPROVE-IT研究結果顯示，LDL-C從69 mg/dl降至53.2 mg/dl可進一步降低CVD事件。預設亞組結果顯示，ACS患者LDL-C水平<30 mg/dl，心血管獲益更大，且安全性良好。
FOURIER研究中，PSCK9抑制劑依洛尤單抗使得患者的LDL-C平均降低59%，LDL-C水平從92 mg/dl降至30 mg/dl，平均降幅絕對值為56 mg/dl。LDL-C的下降使得主要終點相對風險降低15%，關鍵次要終點相對風險降低20%。
圖2 FOURIER研究結果
ODYSSEY OUTCOMES研究結果顯示，PSCK9抑制劑組將患者的LDL-C降至53.3 mg/dl，較安慰劑組降幅達到54.7%，MACE風險和全因死亡率均下降15%。
多項薈萃分析亦證實，經他汀治療後，與LDL-C水平75~100 mg/dl的患者相比，LDL-C < 50 mg/dl的患者的主要心血管事件進一步降低。在較低LDL-C基線時進行進一步降脂治療，仍可獲得心血管事件獲益。
眾多循證證據提示，LDL-C降低幅度越大，ASCVD患者獲益越多。各大指南將LDL-C的目標值定為＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）是證據充分、切實可行的。未來隨著研究進展，LDL-C甚至還有可能向更低的目標值邁進，或能帶來進一步獲益。
2、強化降脂，促使斑塊穩定/逆轉
從病理生理學層面看，動脈斑塊的穩定甚至逆轉，是ASCVD的終極治療目標。越來越多證據顯示，積極降脂治療，降低LDL-C水平，可有效促進斑塊穩定，甚至實現逆轉。
早期研究顯示，經他汀治療LDL-C降至80 mg/dl以下，可延緩甚至逆轉動脈粥樣硬化進展。近年來，PRECISE-IVUS研究證實，相較於單用他汀，他汀加用依折麥布可以更顯著降低LDL-C水平（1.64 mmol/L），並且可以更為有效地逆轉冠狀動脈斑塊，發生逆轉的患者比率高達78％。
依洛尤單抗可帶來強效的LDL-C降低，其在斑塊逆轉方面的表現也得到高質量臨床研究證實。GLAGOV研究納入197個中心的968例症狀性冠狀動脈疾病（CAD）患者，採用血管內超聲評估斑塊進展或消退情況。結果顯示，依洛尤單抗組相對安慰劑組有更多患者發生斑塊逆轉（64% vs. 47%）。當LDL-C＜60 mg/dl時，全部動脈斑塊均開始逆轉，斑塊體積呈減小趨勢。
圖3 GLAGOV研究顯示，當LDL-C ＜60mg/dl時，全部的動脈斑塊開始逆轉
積極降脂治療，不僅可使得斑塊消退，還能穩定不穩定斑塊、逆轉血管壁正向重構。一項前瞻性註冊研究共納入308例經過他汀治療6個月以上的CAD受試者，並且在PCI術前給予FD-OCT對犯罪血管進行檢查。結果顯示，LDL-C＜50 mg/dl組受試者的斑塊纖維帽更厚，且薄帽的粥樣斑塊（TCFA）佔比更少。與LDL-C水平50~70 mg/dl相比，LDL-C < 50 mg/dl的冠脈斑塊更穩定。
3、降幅≥50%，斑塊逆轉的開始
REVERSAL研究同時對LDL-C的降幅和斑塊體積進行了線性回歸分析，結果顯示，當LDL-C降幅超過50%時，不同他汀治療組患者的斑塊均保持穩定並出現逆轉，提示LDL-C降幅超過50%是逆轉斑塊的開始。
圖4 LDL-C降幅超過50%，逆轉斑塊的開始
一項薈萃分析共納入27項臨床研究，運用血管內超聲探索LDL-C水平與冠狀動脈斑塊體積的關係。結果顯示，動脈粥樣硬化斑塊的體積與LDL-C水平下降呈線性關係。且不論LDL-C的目標值是多少，降幅≥50%都是足夠的。
一項納入TNT、IDEAL以及SPARCL患者的研究分析中，基於LDL-C是否≤70 mg/dl和LDL-C降幅是否＜50%，將所有患者分為四個亞組。結果顯示，在5032例LDL-C≤70mg/dl的受試者中，LDL-C降幅＜50%的受試者與LDL-C降幅≥50%的受試者相比，主要終點風險增加了51% ，死亡風險增加了37%，卒中風險增加了107%。這一結果再次印證，LDL-C降幅≥50%對於降低ASCVD患者風險，提升獲益具有重要意義。
綜上所述，從目前的循證證據來看，要求超高危ASCVD患者實現「LDL-C目標值<1.4 mmol/L」和「降幅≥50%」雙達標可以保證患者的心血管獲益，並促進斑塊穩定和逆轉。
極低LDL-C水平安全性良好
強化降脂同時安全達標
極低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dl）的患者，對於極低LDL-C水平與低或正常LDL-C水平的不良事件發生率之間是否存在相關性，臨床曾有過擔憂，但多項研究證實了極低LDL-C的安全性。
IMPROVE-IT研究、ODYSSEY研究顯示，長期極低LDL-C水平不增加臨床不良事件；FOURIER研究顯示，依洛尤單抗治療組與安慰劑組在神經認知事件、白內障和新發糖尿病等不良事件發生率方面均無顯著性差異。亞洲人群亞組分析結果顯示，聯合依洛尤單抗後，亞洲人群與其他人群相比，安全性結果相似；一項薈萃研究納入了IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和REVEAL研究中共計5萬餘例患者，安全性分析顯示，與對照組相比，實驗組的患者臨床不良事件發生率沒有明顯增加，兩組之間差異無統計學意義。
結 語
近期更新的國內外降脂領域新指南/共識均強調了超高危ASCVD的概念，強化降脂治療目標值的重要性，並提出了新的降脂治療標準。對於超高危人群，要求「LDL-C目標值<1.4 mmol/L」且「降幅≥50%」。在具體降脂治療原則上，指南推薦以他汀類藥物為基礎用藥，對他汀類藥物不能達標的患者，可以加用依折麥布或者PCSK9抑制劑。
新的標準，新的策略，臨床醫生需深刻理解指南更新要點，在臨床中為超高危ASCVD患者制定個體化強化降脂策略，使每一位患者都能得到最好的治療。
參考文獻：
1. Jellinger PS, et al. Endocr Pract. 2017 Apr;23(Suppl 2):1-87.
2. Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X.
3. Mach F, et al. Eur Heart J. 2019. doi:10.1093/eurheartj/ehz455. Epub ahead of print.
4. 中華內科雜誌, 2020,59(1):18-22.
5. 中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組. 中華心血管病雜誌. 2020; 48(4): 280-286.
6. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce. European Heart Journal 2019 -doi: 10. 1093/ eurheartj /ehz455.
7. Robinson JG, et al. J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 6;68(22):2412-2421.
8. Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.
9. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97.
10. Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101.
11. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018 Nov 29; 379(22):2097-2107.
12. Kataoka Y. Atherosclerosis. 2015 Oct;242(2):490-5.
張波 教授